[发明专利]预测DLBCL患者对于抗-CD20治疗的响应

说明书

发明背景

淋巴瘤是西方世界女性中第五大最常见的癌症，和男性中第六大最常见癌症(见Murawski等(2010)Unresolved issues in diffuse large B-cell lymphomas，Expert Rev. Anticancer Ther.，10(3)：387)。90％的侵袭性淋巴瘤从B细胞起源，并分类为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。直到最近，对DLBCL的治疗的接受的形式是CHOP方案：环磷酰胺、羟基柔红霉素(多柔比星)、Oncovin?(长春新碱)和强的松的组合。1997年，FDA批准利妥昔单抗(Rituxan?)用于治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗是针对主要在B细胞的表面上发现的CD20蛋白的嵌合小鼠-人单克隆抗体。已证明利妥昔单抗在DLBCL中作为单个药剂是有效的(参见Coiffier等，(1998) Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter Phase II study. Blood92(6):1927)。利妥昔单抗与CHOP方案相结合的后续研究证明了具有高的整体生存和无进展生存的高响应率，即使在更少轮数的CHOP方案治疗下(参见Murawski等，(2010年)，同上)。然而，似乎接受利妥昔单抗的患者具有不同的响应率，其导致不同的生存时间。因此，存在鉴定将受益于抗CD20治疗如利妥昔单抗治疗的患者，和可能对该治疗响应不佳并将需要不同的治疗代替的患者的需要。

发明概述

在一方面，本发明涉及预测具有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者是否可能表现对于抗CD20治疗响应的方法，包括：确定表1和表2中所列的一种或多种基因在从患者获得的样品中的表达水平；基于患者的样本中每个基因测量的表达水平与一组对照样品之间的比较，预测患者是否可能表现出对抗-CD20治疗的响应。在本实施方案的一些变化中，所述抗CD20治疗包括抗CD20抗体，例如利妥昔单抗。在一些实施方案中，预测患者是否可能表现出对于抗CD20治疗的响应是基于患者的样品中每个基因测量的表达水平与一组对照样品之间的相似性。在该方法的某些实施方案中，确定表1中列出的所有基因的表达水平和/或确定表2中列出的所有基因的表达水平。在某些实施方案中，测量基因的表达是通过测量从每个基因转录的RNA的水平。在其它实施方案中，测量基因的表达是通过测量每个基因相应的蛋白水平。在另一个实施方案中，测量基因的表达是通过测量在生物学途径中位于表1或表2中所列的基因的下游的基因的RNA或蛋白的水平。在又一个实施方案中，测量基因的表达是通过测量表1或表2中所列的基因相应的蛋白的活性的产物水平。在某些实施方案中，对于抗CD20治疗的响应构成治疗开始后三年或更多年的生存。在某些实施方案中，使用一组对照样品，其中相应基因的表达已被确定。在一些实施方案中，样品的对照组包括代表性数量的表现出对于抗CD20治疗的响应的患者和代表性数量的表现出对于抗CD20治疗无响应或响应不佳的患者。在某些实施方案中，预测患者是否可能表现出对于抗CD20治疗的响应是使用统计方法进行。在某些实施方案中，统计方法是支持向量机的方法。在某些实施方案中，统计方法是K最近邻方法。

在另一方面，本发明涉及一组诊断探针，用于预测具有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者是否可能表现出对于抗CD20治疗的响应，包括用于检测表1和表2中所列的一种或更多基因的表达的核酸探针或抗体。在某些实施方案中，诊断探针是核酸探针。在其它实施方案中，诊断探针是抗体。