[发明专利]含SRC同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1(SHP-1)促进剂活性的新颖化合物，以及使用该化合物的治疗方法。

背景技术

SHP-1，一种带有二个Src同源区2(SH2)结构区域的蛋白酪胺酸磷酸酶，是一种对不同的细胞内信号分子的调节剂，例如信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)、KIT、CD22、CD5、CD72、SHPS-1、TIMP(金属蛋白酶)、CDK2、p27、SRC、ZAP70、介白素10(IL-10)、NF-κB、Lck、3BP2、Lyn，以及细胞周期素D1。

STAT3是一种由调制目标基因的表现来调节细胞生长和存活的转录因子。它在许多癌症中作为构成型活化的致癌基因，包含肝癌、肺癌、头部及颈部、前列腺癌、乳癌、骨髓癌以及白血病。SHP-1是STAT3活性的一个关键调节因子。从机构的观点来看，SHP-1显现蛋白磷酸酶的活性，进而减少磷酸化-STAT3(P-STAT3)的浓度，并随后阻断P-STAT3的二聚合作用。因此，目标基因的表现，例如由STAT3转录的细胞周期素D1以及生存素，明显地减少。此外，SHP-1蛋白以及SHP-1mRNA的研究显示，在大部份的癌细胞中SHP-1的表现量低；且在癌细胞中SHP-1基因表现的增加导致细胞生长的抑制，这意味着SHP-1基因具有肿瘤抑制因子的作用。从药物发现的观点来看，开发一种可以减少P-STAT3以及增加SHP-1浓度的小分子是一个很有前景的癌症治疗方向。SHP-1并且在骨骼再成型中扮演一个重要的角色，骨骼再成型是一种造骨细胞形成骨骼以及噬骨细胞再吸收骨骼的过程。SHP-1的功能丧失造成噬骨细胞活性的增加且最终导致骨质疏松症。因此，增强SHP-1的活性可能是对骨质疏松症患者的一种治疗方向。此外，SHP-1的增加对于多发性硬化症患者的巨噬细胞而言是有益的。

发明内容

本发明是基于意外地发现新设计的化合物可作为SHP-1促进剂以及具有减少P-STAT3的能力，且对于治疗某些疾病，如癌症，是有用的。特定而言，本发明的化合物并不阻断如Raf-1以及VEGFR2等激酶的活性。

具体而言，在一方面，本发明提供一种式I的化合物

其中R₁、R₂、以及R₃各自独立，为氢、卤素、羟基、可经取代的烷氧基、可经取代的烷硫基、可经取代的烷基、可经取代的烯基、可经取代的炔基、可经取代的环烷基、可经取代的杂环烷基、可经取代的芳基、可经取代的芳烷基、可经取代的杂芳基、可经取代的杂芳烷基、-(C)_mNHC(X)NH(C)_nR_a-、-(C)_pNHC(X)R_b-、-(C)_qNHS(O)₂R_c、-(C)_r(X)NHR_d-、或-(C)_sNH(C)_tR_e；

其中R_a、R_b、R_c、R_d以及R_e各自独立，为氢、卤素、羟基、可经取代的烷氧基、可经取代的烷硫基、可经取代的烷基、可经取代的烯基、可经取代的炔基、可经取代的环烷基、可经取代的杂环烷基、可经取代的芳基、可经取代的芳烷基、可经取代的杂芳基、可经取代的杂芳烷基；

X为氧(O)或硫(S)；以及

m、n、p、q、r、s、t为0、1或2。

在另一方面，本发明提供一种式II的化合物，包括式II(a)的化合物、式II(b)的化合物、或式II(c)的化合物。