[发明专利]中和性促乳素受体抗体Mat3及其治疗用途有效
申请号: | 201280038107.4 | 申请日: | 2012-05-31 |
公开(公告)号: | CN103764679A | 公开(公告)日: | 2014-04-30 |
发明(设计)人: | C·弗莱贝格;C·奥托;L·林登;A·哈尔恩加;M·特劳特魏茵;S·格雷文;A·威尔门 | 申请(专利权)人: | 拜耳知识产权有限责任公司 |
主分类号: | C07K16/28 | 分类号: | C07K16/28;A61K39/395;A61P5/00 |
代理公司: | 永新专利商标代理有限公司 72002 | 代理人: | 王健 |
地址: | 德国*** | 国省代码: | 德国;DE |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 中和 性促乳素 受体 抗体 mat3 及其 治疗 用途 | ||
本发明涉及促乳素受体抗体Mat3并且提供了特异性结合并中和促乳素受体的抗体Mat3的重组抗原结合区及含有这种抗原结合区的功能性片段,编码前述抗体的核酸序列,含有其的载体,含有其的药物组合物及其在治疗或预防获益于抑制促乳素受体介导的信号传导的子宫内膜异位症及其它疾病的用途。
促乳素(PRL)是由199个氨基酸组成的多肽激素。PRL属于生长激素(GH),多肽激素的胎盘促乳素(PL)家族,在垂体的泌乳素细胞和一些垂体外组织如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫平滑肌及前列腺中合成。两种不同的启动子调节垂体和垂体外PRL合成(BioEssays28:1051-055,2006)。
PRL结合PRL受体(PRLR),属于1类细胞因子受体超家族的单跨膜受体(Endocrine Reviews19:225-268,1998)。PRLR以三种不同的同种型存在,可以通过其胞质尾部的长度区分的短、长和中等形式。在配体结合时,相继的过程导致PRLR激活。PRL通过其结合位点1与一个PRLR分子相互作用,然后通过其结合位点2吸引第二受体分子,产生活化的PRLR二聚体。PRLR二聚体化导致JAK/STAT(Janus激酶/转录的信号转导物和激活剂)通路的优势激活。在受体二聚体化时,与受体结合的JAK(主要是JAK2)彼此反式磷酸化(transphosphorylate)和激活。另外,PRLR也被磷酸化并可以结合含有SH2-结构域的蛋白如STAT。受体结合的STAT随后被磷酸化,从受体解离并移位至核,在此其刺激靶基因的转录。另外,通过PRLR的Ras-Raf-MAPK通路的激活和胞质src激酶的激活已被描述(见综述Endocrine Reviews19:225-268,1998)。
PRLR-介导的信号传导在多种过程如乳腺发育、哺乳、生殖、乳腺和前列腺肿瘤生长、自身免疫疾病、一般生长和代谢以及免疫调节中起作用(Endocrine Reviews19:225-268,1998;Annu.Rev.Physiol.64:47-67,2002)。
目前,除了通过使用溴隐亭(bromocriptine)和其它多巴胺受体2激动剂(Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism2(10):571-581,2006)抑制垂体PRL分泌之外,没有能够完全干扰PRLR-介导的信号传导的药物。然而,这些药物不阻抑能够成功代偿垂体PRL合成抑制的垂体外PRL合成,导致几乎没有损害的PRLR-介导的信号传导(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。因此,多巴胺2型受体激动剂无益于患有乳腺癌或自身免疫疾病如全身性狼疮或风湿性关节炎的患者并不令人惊讶(Breast Cancer Res.Treat.14:289-29,1989;Lupus7:414-419,1998),尽管在这些疾病中涉及促乳素。分别在乳腺癌或自身免疫疾病中起重要作用的乳腺癌细胞或淋巴细胞中的局部促乳素合成不被多巴胺受体激动剂阻断。
用于乳腺癌诊断的结合PRLR的抗体首次描述于WO2003/004989(Millenium Pharmaceuticals)。在WO03/004989中,在一些乳腺癌中过表达的众多基因及相应的蛋白质包括PRLR被认为是早期检测恶性病的合适标记。在WO03/008583中,关注淋巴瘤和白血病,描述了癌相关基因基因和蛋白质包括PRLR。
此外,在WO2006/110585(Novartis)中,描述了PRLR过表达作为癌症标记以及PRLR-特异性抗体用于诊断和治疗乳腺癌和其它类型癌症(肺癌、前列腺癌和皮肤癌)的用途。这时,基于两个实验证据请求保护具有拮抗活性的单克隆抗体:a)在乳腺癌MCF7细胞中通过PRLR-特异性siRNA阻断PRLR表达导致抑制这些细胞增殖以及b)在乳腺癌细胞如T47D中促乳素诱导STAT5和MAPK磷酸化。然而,没有提供任何证据显示单克隆抗体确实抑制了乳腺癌细胞系的增殖,也没有公开任何具体抗体。
PRLR拮抗剂成功干扰乳腺癌发展的第一个体内概念验证(Proof of concept)公开于1988年。在DMBA小鼠乳腺癌模型中,单克隆PRLR抗体导致乳腺癌发病率降低(Am J Pathol133:589-595,1988)。
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