[发明专利]杂环磺酰胺衍生物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年6月9日在印度提交的专利申请1634/DEL/11的优先权权益。将该申请的全部公开内容整体引入文中作为参考并用于所有目的。

发明领域

本发明涉及杂环磺酰胺化合物和其药物组合物，特别是为MEK激酶活性的特异性抑制剂的杂环磺酰胺化合物。本发明还涉及所述化合物和其组合物在处置过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)如癌症和炎症中的用途。

发明背景

过度增殖性疾病如癌症和炎症正受到科学团体的大量关注，并且亟需发现提供与治疗增殖性疾病有关的治疗益处的化合物。在此方面，一直努力鉴定和靶向于在使疾病增殖中发挥作用的特定机理。

所关注的一个靶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化，已知其在细胞增殖和分化中起重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，该通路可被活化。这种相互作用促进RAS与RAF缔合并启动经由MEK(MAP激酶)至ERK的磷酸化级联。已知在治疗过度增殖性疾病中抑制该通路是有益的。因为MEK磷酸化仅有的已知底物是MAP激酶—ERK1和ERK2，所以MEK是有吸引力的治疗靶标。在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样本中已经发现了MEK/ERK的组成性活化。

MEK的磷酸化似乎增加其对ERK的亲和性和催化活性以及其对ATP的亲和性。本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK缔合(通过竞争性和/或变构性和/或非竞争性机理)来抑制MEK活性的化合物。

已经在许多疾病模型中证明了MEK的活化，从而表明MEK的抑制可能在许多疾病中具有潜在治疗益处，所述疾病如疼痛(参见例如以下文献描述的疼痛模型中的功效证明，J.Neurosci.22:478,2002；Acta Pharmacol Sin.26:7892005；Expert Opin Ther Targets.9:699,2005；和Mol.Pain.2:2,2006)；中风(参见例如，下述文献描述的在中风模型中的功效证明：通过抑制MEK对局部缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用，J.Pharmacol.Exp.Ther.304:172,2003；和Brain Res.996:55,2004)；糖尿病(参见例如Am.J.Physiol.Renal.286,F1202004描述的在糖尿病并发症中的证明)；炎症(参见例如Biochem Biophy.Res.Com.268:647,2000中描述的炎症模型中的功效证明)；和关节炎(参见例如J.Clin.Invest.116:163.2006在实验性骨关节炎和关节炎中的功效证明)。

尽管在多个研究中已显示MEK抑制具有潜在的治疗益处，但是仍需要发现具有商业应用价值的化合物。

发明内容

本发明提供化合物(S)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

本发明的这些化合物以具有手性中心的异构体构型形式存在。两种异构体形式都包括在本发明的范围内。各化合物能够以单独的异构体制备和/或通过本领域技术人员已知的技术分离为单独的异构体。因此，本发明化合物可以以它们的单独异构体或异构形式使用。其药学上可接受的盐也考虑在内。

在本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

定义