[发明专利]杂环磺酰胺衍生物

权利要求书

1.为(S)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

2.为(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

3.化合物，其为

4.化合物，其为

5.药物组合物，其包含权利要求1、2、3或4中任何一项的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

6.权利要求5的药物组合物，其中所述赋形剂选自：玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉、糖、明胶、天然胶、合成胶、藻酸钠、藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硅酸铝镁、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、碳酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、琼脂、碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、粘土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硅石和其组合。

7.权利要求5的药物组合物，其还包含其它治疗剂。

8.权利要求7的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自抗癌药、镇痛药物、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。

9.治疗MEK介导的癌症的方法，其包括向需要此治疗的受试者施用有效量的权利要求1、2、3或4中任何一项的化合物或权利要求5-8中任何一项的药物组合物。

10.权利要求9的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、卵巢、眼、肝、胆道和神经系统的腺瘤和癌症以及具有KRAS、NRAS和BRAF突变的晚期实体瘤。

11.权利要求10的方法，其还包括向受试者施用其它治疗剂。

12.权利要求11的方法，其中所述其它治疗剂包括抗癌药、疼痛药物、止吐药、抗抑郁药或抗炎药。

13.权利要求12的方法，其中所述其它治疗剂是MEK抑制剂或RAF、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。

14.权利要求13的方法，其中所述MEK抑制剂选自：AS703026；MSC1936369B；GSK1120212；AZD6244；PD-0325901；ARRY-438162；RDEA119；GDC0941；GDC0973；TAK-733；RO5126766；和XL-518。

15.权利要求14的方法，其中所述其它治疗剂与所述化合物同时施用至受试者。

16.通过下述制备(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的方法：(i)使4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮与(R)-1-(2,3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酰氯在选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和三异丙胺的碱存在下反应形成具有一氧化硫的(R)-1-(1-(2,3-双(苄氧基)丙基)环丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮化合物(1:1)；(ii)使(R)-1-(1-(2,3-双(苄氧基)丙基)环丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮在三甲基硅醇钾存在下反应形成具有一氧化硫的(R)-7-((1-(2,3-双(苄氧基)丙基)环丙氧基)氨基)-4,5-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯并呋喃-6-胺化合物(1:1)；和(iii)使具有一氧化硫的(R)-7-((1-(2,3-双(苄氧基)丙基)环丙氧基)氨基)-4,5-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯并呋喃-6-胺化合物(1:1)在选自三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼的适当的催化剂存在下反应形成(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。