[发明专利]基于HE4治疗恶性疾病

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求了提交于2011年6月6日的美国临时申请No.61/493，881和提交于2011年9月30日的美国临时申请No.61/541，663的优先权，其中每一个的全部内容通过引用并入本文中。

引入以供参考

2012年6月6日创建的文本文件名为“35947007001WO_ST25.txt”的内容，文件大小为9KB，通过引用全部内容并入本文。

发明领域

本发明一般涉及癌症治疗策略领域。

发明背景

癌症是美国40至79岁之间的人死亡的首要原因。每天在美国就有大约1,500人死于癌症。因此，迫切需要开发提高治疗效果和患者总生存率的新的治疗策略和早期检测和预后。

发明内容

本发明是基于以下发现：人类附睾分泌蛋白E4(HE4)抑制和/或治疗癌症的调制。任选地，HE4在与其他化学治疗剂、手术或放射治疗联合的组合疗法中给药。本文描述的方法在哺乳动物癌症的治疗是有效的。所述哺乳动物可以是，例如，任何哺乳动物，例如人类、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马，以及用于食物消费的家畜或动物，例如，牛、羊、猪、鸡和山羊。在一个优选的实施方案中，哺乳动物是人。

本发明提供了抑制受试者肿瘤细胞生长的方法，用至少一个肿瘤细胞(例如，至少2个，至少10个，至少100个，或至少1,000个肿瘤细胞)鉴别受试者。优选地，所述肿瘤细胞是一种实体肿瘤块或微观肿块，其在原发肿瘤肿块切除后可能存在。举例来说，外科医生从卵巢摘除肿块，有时会留下单个细胞或微观肿块。对人类附睾分泌蛋白E4(HE4)在肿瘤细胞中的水平进行调制。举例来说，要治疗的受试者被诊断患有癌症，例如，肿瘤细胞是恶性肿瘤细胞。适宜类型的肿瘤细胞包括癌症祖细胞和癌症干细胞。在优选的实施方案中，治疗的肿瘤包括卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和乳腺癌(例如，腺癌(adenocarcenoma)、鳞状细胞癌或小细胞癌)。

在一个方面中，HE4在肿瘤细胞中的水平是通过施用HE4抑制剂对肿瘤细胞进行调制。优选地，HE4抑制剂是一种中和抗HE4抗体、反义大分子、小干扰核糖核酸(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)，或小分子抑制剂。任选地，睾酮化合物联合用药。

举例来说，反义分子或HE4调制磷酰寡核苷酸序列包括SEQ ID NOs:1、2、3,、4、或5的核苷酸序列。

5′G*A*C*A*C*C*T*T*C*C*C*A*C*A*G*C*C*A*T*T3′(SEQ ID NO：1）

5′G*A*C*A*C*C*T*T*C*C*C*A*C*A*G*C*C*A*T*T*G3′(SEQ ID NO：2)

5′G*A*C*A*C*C*T*T*C*C*C*A*C*A*G*C*C*A*T3′(SEQ ID NO：3)

5′A*C*A*C*C*T*T*C*C*C*A*C*A*G*C*C*A*T*T*G3′(SEQ ID NO：4)

5′A*C*A*C*C*T*T*C*C*C*A*C*A*G*C*C*A*T*T3′(SEQ ID NO：5)

*表示硫代磷酸酯核苷酸间连键。硫代磷酸酯(或S-寡核苷酸)是正常DNA的变异体，其中，非桥氧中的一个被替换为硫。该核苷酸间连键的硫化大大降低内切作用和5'端至3'端的内切酶2和包括和3'端至5'端DNA POL的外切核酸酶1、核酸酶S1和P1、核糖核酸酶、血清核酸酶与蛇毒磷酸二酯酶。

用于抑制受试者肿瘤生长或减小肿瘤负荷的药物组合物包括一种或多种上述的寡核苷酸，例如，SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，用于抑制肿瘤生长的药物组合物包括选自由HE-4特异性寡核苷酸(例如，SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：5)、HE4特异性抗体或其抗原结合片段，和睾酮化合物组成的组中的至少两种化合物的组合。

或者，HE4在肿瘤细胞的水平由肿瘤细胞中HE4过表达来调制。在HE4启动子对肿瘤细胞的控制下施用HE4基因，HE4在肿瘤细胞中过表达。本发明还提供了通过给肿瘤细胞施用合成HE4、重组HE4，或其片段来调节肿瘤细胞中HE4水平的方法。或者，采用MT19c或PT19c调节肿瘤细胞中HE4水平。