[发明专利]伊伐布雷定及其合成中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备伊伐布雷定及其合成中间体的新方法，特别是用于拆分所述化合物相应的外消旋混合物的新方法。

背景技术

伊伐布雷定或3-[3-({[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基)丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮具有式(I)，并且其用于治疗心力衰竭、高血压、心绞痛和心肌梗死后的心脏病：

因此伊伐布雷定为对映体形式，特别是(S)形式。最常见的伊伐布雷定合成要求下图所示的化合物(II)和(III)之间的缩合：

其中R为氢或甲基且Hal为卤素原子。

对映体纯形式的中间体胺(III)的制备是众多专利的主题。

EP0534859描述了其中R为甲基的化合物(III)的制备，其通过用樟脑磺酸拆分的方式进行，收率为2-3%，而EP1598333描述了用N-乙酰基-L-谷氨酸拆分其中R为氢的化合物(III)获得更好的收率。尽管所述方法获得好的收率，但是由于N-乙酰基-L-谷氨酸可以引起分子内反应，引起降解并因此不可再用作拆分试剂，所以在其用作拆分试剂期间及其回收和再使用期间都必需准确和小心地控制操作条件来进行所述方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种工业上适用的、且易于进行和有成本效益的用于拆分伊伐布雷定或其式(III)的中间体的新方法。

本发明的另一目的是提供一种允许简单地回收拆分试剂的用于拆分伊伐布雷定或其式(III)的中间体的新方法。

根据其一方面，本发明涉及一种用于制备(S)形式的式(A)的化合物的方法，

其中R为氢或甲基且R’为氢或式(IV)的基团，

所述方法包括

(i)使外消旋形式的式(A)的化合物与(S)-布洛芬在有机溶剂中反应；

(ii)在环境温度下搅拌溶液直至获得沉淀；

(iii)用碱处理步骤(ii)中形成的沉淀以释放(S)形式的化合物(A)；以及

(iv)任选地分离(S)形式的式(A)的化合物。

所述(S)-布洛芬具有以下结构式

应注意当R为甲基且R’为式(IV)的基团时，分子A为式(I)的伊伐布雷定。

根据优选的实施方式，本发明涉及其中R’为氢的上述方法。

根据特别优选的实施方式，本发明涉及其中R’为氢且R为氢的上述方法。

因此，根据特别优选的实施方式，本发明涉及一种用于制备式(B)的(1S)-4,5-二甲氧基-1-(铵甲基)-苯并环丁烷的方法，

所述方法包括

(v)使外消旋形式的4,5-二甲氧基-1-(铵甲基)-苯并环丁烷与(S)-布洛芬在有机溶剂中反应；

(vi)在环境温度下搅拌溶液直至获得沉淀；

(vii)用碱处理步骤(vi)中形成的沉淀以释放(S)形式的化合物(B)；以及

(viii)任选地分离(S)形式的式(B)的化合物。

附图说明

图1示出中间体(C)的¹H-NMR谱。

图2示出中间体(C)的X-射线衍射谱。

图3示出中间体(C)的DSC曲线。

图4示出中间体(C)的TGA曲线。

具体实施方式

根据本发明，以相对于外消旋起始化合物至少等摩尔的量、有利地至少2倍的摩尔量使用(S)-布洛芬。根据优选的实施方式，以外消旋起始化合物量约3倍的摩尔量使用(S)-布洛芬。

作为有机溶剂，根据本发明可以使用能溶解外消旋起始化合物的任何有机溶剂；优选的有机溶剂为非极性溶剂，例如选自芳族烃、脂族烃、乙腈及其混合物的非极性溶剂。

合适的溶剂包括甲苯、己烷、庚烷、环庚烷、乙腈及其混合物。

表述“反应”在本文中表示将外消旋起始化合物与(S)-布洛芬在所选有机溶剂中混合。可以将外消旋起始化合物和(S)-布洛芬事先和分别溶于所选有机溶剂。

外消旋起始化合物与(S)-布洛芬之间的反应不需要加热并且可以在环境温度下进行。如果期望或必要，也可以将步骤(i)和(v)的混合物加热，至约50-60℃，优选至40-50℃，例如约40-45℃的温度。