[发明专利]有机溶剂中小肾上腺素能激动剂盐形式的制剂

说明书

交叉引用的相关申请

本申请要求2011年6月2日提交的美国临时申请No.61/492,664的优先权，其全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。特别地，本发明提供了在有机溶剂中溶解和长期稳定的储存血管收缩药的方法。

背景技术

化学疗法和放射疗法在治疗癌症患者上的应用与一些严重的副作用有关。这些治疗对于在毛囊和表皮中高度有丝分裂的上皮干细胞群有毒性，经常导致副作用，比如脱发症或者放射性皮炎。由于现在没有治疗方法来预防这些癌症治疗副作用，化学治疗药和放射治疗(也就是本文所使用的“放射疗法”)在癌症治疗中的全部功效并没有被充分开发出来。

血管收缩药的施加已显示，在辐照前表面施加到辐射部位时，在大鼠模型中预防辐射诱导的皮炎(参见2006年6月19日提交的US2007/0077219)。在所述模型中，在用Cs¹³⁷源照射前，将表面(topical)血管收缩药施用于大鼠背部剃掉毛的区域。在第13天对放射性皮炎的严重程度进行评分。短暂出现与大鼠放射性皮炎模型中治疗效果相关联的可见的皮肤变白显示在表面治疗位置的血管收缩。此皮肤变白可以作为临床中替代的有效性标志物。使用表面血管收缩药来预防这些癌症治疗副作用的一般性策略在美国公开号No2007/0077219中提出，其全部内容通过参考并入本文。

一般认为表面递送药物进入并通过皮肤(“透皮递送”)要求表面递送载体的主要部分是有机溶剂(Tsai，J.-C.，Weiner,N.D.，Flynn，G.L.，and Ferry,J.J.Drug and Vehicle Deposition From Topical Applications：Localization of Minoxidil within Skin Strata of th e Hairless Mouse.Skin Pharmacol.，7：262-269，1994)。然而，有机溶剂的使用确实存在缺点。例如，如果治疗中需要高浓度的血管收缩药，那么这些较高浓度的血管收缩药可能不溶于有机溶剂中。能够预防辐射诱导皮炎以及脱发症并且在高浓度下没有化学不溶性缺点的血管收缩药制剂将是非常理想的。

发明内容

本公开涉及以下发现，尤其是肾上腺素能激动剂血管收缩药分子与酸的盐(acid salt)可溶解并作为下述产品稳定储存，所述产品为：(i)在>60％的溶剂载体中，和(ii)在很高的浓度下(例如，大于250mM)，这两者对于此类化合物通过皮肤递送来说是优选的。

在一个方面中，本申请提供了用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。

本文还公开了包括向对象皮肤施用下述制剂的方法，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。

在另一个方面中，本申请提供了试剂盒，其包含容纳了表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，和用于向对象皮肤施用所述等分试样的施药器(applicator)，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。

本文描述了本公开的其他一些特征。

附图说明

下面参考附图对本发明的详细描述将清楚地显现本发明前述的以及其他的方面。为了举例说明本发明，在附图中显示了目前优选的一个实施方案，然而，应了解，本发明并不限于所公开的特定方案。

图1展示了3只进行了放射处理的大鼠的背部照片，显示了用仅仅递送载体处理的一只大鼠(对照，大鼠A)中出现严重的放射性皮炎，以及在照射前用600mM(-)溶解在乙醇：水(70：30)递送载体中的去甲肾上腺素盐酸盐(norepinephrine-HCl)处理的两只大鼠(大鼠B、C)没有出现放射性皮炎。

具体实施方式

通过参考下面的详细描述以及附图和实施例，可以更容易理解本发明，所述附图和实施例构成本公开的一部分。应理解本发明并不局限于描述的和/或在此展示的特定的产品、方法、条件或者参数，并且本文使用的术语只是通过举例来描述特定的实施方案，并不是用来限定主张权利的发明。