[发明专利]用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viral，RSV)感染)的化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物以及其制备中使用的中间体的方法。

背景技术

呼吸道合胞病毒(RSV)是成人、幼儿和婴儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)的主要原因。虽然风险群体包括住院的、上年纪的和高风险的成人，但是RSV因在婴儿中不利结果的普遍性和严重性而主要地被认为是儿科疾病。急性LRTI是全球儿童死亡和发病的主要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中约95％在两岁前感染过RSV，并且在儿童成年前100％暴露于RSV。

RSV是一般在北半球从十一月至三月/四月盛行的季节性传染性疾病。在更炎热的气候中，每年的疫情更易变，一般与雨季一致。在大多数情况中，RSV感染将仅引起轻微的上呼吸道疾病，其症状类似于普通感冒。然而，该病毒的严重感染可导致细支气管炎或肺炎，其可导致住院治疗或死亡。此外，由于对RSV感染的免疫应答不是保护性的，所以RSV感染在整个成年期复发。已观察到在成人中每年的再感染率为3％至6％。

RSV是婴儿中急性LRTI的主要原因。RSV感染的症状包括细支气管炎、咳嗽、哮鸣(wheezing)、啰音(rale)(肺中的捻发音(crackling))、低烧(38.3℃)、减少的经口摄入以及在感染的更严重情况下可发生发绀并且高达20％的患者发展成高温。在一年中，估计仅在美国就有4百万至5百万未满四岁的儿童患有急性RSV感染并且多于125,000名婴儿因RSV相关疾病而住院。RSV感染婴儿的25％至40％将表现出肺炎和细支气管炎的体征。RSV感染的风险和严重性在患有例如慢性共存性医学病症(例如慢性肺病、先天性心脏病)的婴儿、早产出生的以及患有免疫缺陷的那些婴儿中增加。

在成人和大龄儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有关。然而，在收治的(institutionalized)年龄较大人群中RSV可能更严重，其特征在于严重肺炎比率和死亡率分别高达20％和78％。之前有心脏病(例如充血性心力衰竭)或肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎和哮喘)病史的成人与免疫低下的成人(例如接受造血干细胞或肺移植的那些和白血病患者)一样处于RSV感染的高风险中。

RSV感染给医疗系统带来了重大的负担。在婴儿的情况下特别如此，例如平均在医院中花费的时间是其他RSV感染患者的两倍(7天至8天相比于3天至4天)的免疫缺陷的婴儿。患有急性RSV相关细支气管炎或RSV相关肺炎的婴儿的住院治疗包括氧疗、预防脱水的流体、鼻吸入和呼吸支持的支持性护理治疗。还存在与父母不工作而花时间照顾其孩子相关的经济影响。

RSV是单股负链病毒目(Mononegavirales)的成员，其由副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和丝状病毒科(Filoviridae)中的非节段负链RNA病毒组成。人的RSV(通常也称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。基于结构蛋白中的遗传和抗原变异，将RSV分为A和B两个亚类(Mufson，M等，J.Gen.Virol.66：2111-2124)。肺病毒属的其他成员包括例如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。

除了上述基因组特性外，科特征包括脂质包膜，其包含一种或更多种认为与附着和进入宿主细胞有关的糖蛋白种类。认为进入需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在一些情况中，感染的细胞与例如其邻近细胞的融合还可导致形成融合的多核细胞(称为合胞体(syncytia))。所述融合过程被认为是糖蛋白介导的，并且是其他分类群中多种包膜病毒共有的特性。在副粘病毒科的情况下，所有属的病毒均特征性地表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。

目前被批准用于治疗严重RSV的唯一小分子药物是抗病毒药物(用于吸入的利巴韦林溶液)。该药剂是具有病毒抑制作用的广谱抗病毒药物，并且通过抑制RSV复制来起作用。令人遗憾的是，由于其毒性，所述药剂的施用被限于医院环境。当为了使发生某些副作用的可能性降至最低而施用所述药剂时需要遵循严格的程序，使得所述药剂的施用更加复杂。所述药剂具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑(Virazole)由于其成本和潜在毒性而很少被开处方。病毒唑的效力仍存在争议。