[发明专利]光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药品中间体有用的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法。

背景技术

作为光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法，已知以下的方法。

现有技术1）通过使外消旋N-（苄基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸和奎宁形成盐，从丙酮中结晶析出，从而取得N-苄基氧基羰基-2-甲基-L-脯氨酸的奎宁盐。接下来，由丙酮/二乙基醚混合溶剂重复6次重结晶，将得到的奎宁盐由氨水进行脱盐，从而取得N-（苄基氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸的方法（非专利文献1）。

现有技术2）使L-丙氨酸苄基酯和1-溴-3-氯丙烷反应，进一步进行Boc化，从而取得N-（3-氯丙基）-N-（叔丁氧基羰基）-L-丙氨酸苄基酯。接下来，在二甲基甲酰胺中，将其用六甲基二硅氮烷锂处理而进行环化反应，在钯催化剂存在下进行加氢分解，从而制造N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸的方法（专利文献1）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本特表2008-535926

非专利文献

非专利文献1:Journal of Polymer Science，1977，15，1413-1421

发明内容

现有技术1的方法，由于重复6次重结晶，可知拆分时需要多次的重结晶工序，其不是高效的拆分方法。因此，以往并不知道通过使用光学拆分剂的方法，简便得到高光学纯度的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。此外，对于现有技术2的方法，光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造中使用昂贵的碱、钯催化剂等，以工业的规模实施时，未必是有利的方法。

本发明人进行深入研究，结果发现简便取得光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法，从而完成本发明。

即，本发明涉及下述化合物（3）的制造方法，其特征在于，使由下述式（1）表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式（2）表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物形成盐，使由下述式（3）表示的盐从溶剂中以固体形式析出。

（式中，R¹表示氢原子、或氨基的保护基。）

（式中，R²表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）

（式中，R¹、R²、Ar、＊与上述相同。）

此外，本发明涉及由下述式（3）表示的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。

（式中，R¹表示氢原子、或氨基的保护基。R²表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）

根据本发明所述的方法，能够简便制造光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。

具体实施方式

以下，对本发明详细进行说明。

本发明的起始原料外消旋2-甲基脯氨酸衍生物由下述式（1）表示：

其中，R¹表示氢原子、或氨基的保护基。具体的，可举出有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版（Theodora W.Greene著，John Wiley&Sons出版）494～653页记载的氨基的保护基。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基；乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等酰基型保护基，更优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基，特别优选叔丁氧基羰基。

应予说明，上述化合物（1）例如可按照J.Ｍed.Chem.，2009，52，514-523中记载的方法制造。具体的，能够采用以下方法制造，即，通过将N-（苄基氧基羰基）-脯氨酸甲基酯经双（六甲基）二硅氮烷钠和碘甲烷处理而进行α-甲基化，接下来进行碱水解，从而制造对应的N-（苄基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸。

本发明中使用的光学活性1-芳基乙基胺衍生物由下述式（2）表示。