[发明专利]基于SHK的医药组合物以及其制备和使用方法

说明书

本发明揭示具有序列Arg‑Ser‑Cys‑Ile‑Asp‑Thr‑Ile‑Pro‑Lys‑Ser‑Arg‑Cys‑Thr‑Ala‑Phe‑Gln‑Cys‑Lys‑His‑Ser‑Xaa‑Lys‑Tyr‑Arg‑Leu‑Ser‑Phe‑Cys‑Arg‑Lys‑Thr‑Cys‑Gly‑Thr‑Cys(SEQ ID NO：1)的医药组合物。所揭示的组合物可以在SEQ ID NO：1的C端包括酸或酰胺，且多肽可以连接到带阴离子电荷的有机或无机化学实体。所述多肽可以可检测的方式加以标记以用于诊断目的。本发明还揭示了制备和使用所述医药化合物的方法。

相关申请案的交叉参考

本申请案主张在2011年6月6日申请的美国临时申请案第61/493,868号及在2012年4月17日申请的美国临时申请案第61/625,578号的优先权，所述两篇申请案均以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

文中揭示的组合物及方法大体上是关于以ShK为主的医药组合物治疗、预防和/或缓解与其中记忆T细胞发挥作用的疾病和失调(包括自身免疫疾病及代谢失调)有关的症状的用途。

政府权益的声明

依据过敏及传染病健康国家研究所(National Institutes of Health NationalInstitute of Allergy and Infectious Diseases)授权R43AI085691及NIH R01NS48252，美国政府拥有本发明中的权利。

背景技术

发明内容

许多免疫相关的人类疾病及代谢失调是由记忆T细胞的作用所引起的。此类免疫相关疾病包括自身免疫疾病，例如多发性硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎以及牛皮癣等。代谢失调的实例包括肥胖、2型糖尿病、高胆固醇血症、冠状动脉病、代谢综合症、代谢综合症X、胰岛素抗性、高脂血症、脂质营养不良、血脂异常、高三酸甘油酯血症、葡萄糖耐受不良以及高血压。

己知两类记忆T细胞：中枢记忆T细胞(T_CM)和效应记忆T细胞(T_EM)。一经活化，T_EM细胞向上调节Kv1.3K⁺离子通道。抗原驱动的T_EM细胞增殖对Kv1.3K⁺离子通道阻断剂敏感(伍尔夫(Wulff)等人，《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》111：1703-1713，2003)，且最初从加勒比海海葵(Stichodactyla helianthus)分离的多肽ShK可以充当此类阻断剂。通过阻断Kv1.3通道，ShK在皮莫耳浓度下抑制T_EM细胞的增殖。

文中揭示的一个实施例包括一种医药组合物，其包含具有序列Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys(SEQ ID NO：1，其中Xaa为Met或Nle)的ShK多肽。

另一个实施例包括一种医药组合物，其包含具有式Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH₂的ShK多肽。