[发明专利]取代的苯基化合物

说明书

本发明涉及下式化合物：

其中

n为1、2、3或4以及R1为H或保护基。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的新方法。其亦涉及所述化合物作为中间体在制备式(I)的6-取代-1-(2H)-异喹啉酮衍生物中的用途。

式(I)化合物为酶Rho-激酶的抑制剂或者可作为中间体用于制备Rho-激酶的其它抑制剂，所述抑制剂尤其利于高血压的治疗。这样的衍生物在例如WO 2007/012421、WO 2007/065916和WO 2008/077550中描述。

用于制备式(I)化合物的另一条合成路线在WO 2009/080335中阐述。所述路线利用烷氧基-双(二烷基氨基)甲烷衍生物作为制备不同中间体的试剂，尤其是使用叔丁氧基-双-(二甲氨基)甲烷。然而，这些试剂很昂贵，尤其在大规模使用时，而且在叔丁氧基-双-(二甲氨基)甲烷的情况下，所述试剂未良好表征。

因此，本发明的目标是提供用于制备化合物(I)的备选路线，所述路线更容易且成本更低地进行，尤其在大规模时，并且优选以更高的产率得到产物。所述问题已通过本发明解决并提供了新合成路线，所述路线允许使用容易得到的起始材料和试剂在所述反应条件下用少量化学反应步骤以高产率制备式(I)化合物。这些衍生物本身可作为Rho-激酶抑制剂使用，或者可通过将另外的取代基加至N-原子来修饰这些化合物中的氨基或通过修饰异喹啉酮系统中的任何其它位置，将其作为中间体用于其它抑制剂的合成。

定义

所用的术语烷基及相应的亚烷基分别理解为其可以是线性的(即直链)或支链的并分别具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃残基，正如在例如(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₂)烷基中所示。如果烷基作为另一基团上的取代基出现，例如在烷氧基(O-烷基)或烷氧羰基或芳基烷基中，这亦适用。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基(amyl)或己基、所有这些基团的正异构体、或者支链异构体异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基(1,1-二甲基乙基)或叔戊基(1,1-二甲基丙基、叔-戊基)。相应的亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

卤素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

芳基意指未取代的或被一、二或三个(优选一个)取代基取代的苯基或萘基(优选苯基)，所述取代基独立地选自(C₁-C₄)烷基、O(C₁-C₄)烷基或卤素。在亚烷基芳基中，例如-(C₁-C₄)亚烷基芳基或亚甲基芳基，所述亚烷基可在相同或不同的碳原子上被芳基取代一、二或三次。亚烷基芳基包括例如苯基亚甲基(亦称为苄基)、(三苯基)亚甲基(亦称为三苯甲基)、(二苯基)亚甲基(亦称为二苯甲基)或(4-甲氧基苯基)-二苯基亚甲基。

发明详述

制备所述新化合物以及将其作为中间体用于制备式(I)化合物的全部方法步骤在流程1中显示。就这点而言，下列流程中的化合物(VI)和反应步骤(B)以及步骤(C)为本发明的实施方案。

流程1

所述方法步骤在下文中更详细地阐述。

化合物(VI)的制备

在一个实施方案中，本发明涉及制备式(VI)化合物的方法，

其中

n为1、2、3或4和

R1为H或保护基；

所述方法包括

(B)使式(IV)化合物与其中R2为(C₁-C₆)烷基的式(R2O)₂HC-N(CH₃)₂ (V)的试剂和吡咯烷反应，

其中

R1为保护基和

n为1、2、3或4；

其中相对于式(IV)化合物，试剂(V)以1.5或更多当量的摩尔过量使用，并且吡咯烷以4.0或更多当量的摩尔过量使用；和

任选去除式(VI)化合物中的保护基以得到其中R1为H的式(VI)化合物。

在所述方法的一个实施方案中，R1为H。在另一个实施方案中，R1为保护基。