[发明专利]制备氨基丙炔或烯胺酮的方法

说明书

技术领域

本发明基本上涉及三组分偶联反应以产生氨基丙炔。本发明还涉及三组分偶联反应以产生烯胺酮(enaminone)。

背景

炔丙基胺是制备许多含氮生物活性化合物的常见骨架和合成上通用的关键中间体。近年来，用于合成氨基丙炔的最常用方法包括使用非常敏感的Grignard试剂HCCMgBr以及与乙酸炔丙酯、炔丙醇和炔丙基卤化物的金属催化的炔丙基取代反应。然而，用于醛、炔烃和胺偶联或炔烃、卤化物和胺偶联方法的有机炔烃通常局限于取代端炔，并且当使用时，产生具有内部炔的炔丙基胺，而该内部炔倾向于限制许多功能炔烃的进一步重要应用。

烯胺酮作为合成化学中间体近年来受到越来越多的关注。这是因为它们具有以亲电试剂和亲核试剂二者的形式参与化学反应的能力的显著通用性。尽管烯胺酮的早期用途局限于充当有机合成中的合成中间体，但烯胺酮在有价值的药物产品的开发中的各种应用的探索近来已经取得令人瞩目的进步。

已经建立许多方法以形成烯胺酮。也就是说，这些方法包括缩合反应或加成反应，杂环化合物的裂解和烯胺酮的酰化。

合成烯胺酮的最常用方法包括氨或伯胺或仲胺与1,3-二酮或3-酮酯之间的反应。该策略偶尔可能失败，例如，在使用如邻硝基苯胺或对硝基苯胺的弱碱的情况下。

通常，如前所述的形成烯胺酮或炔丙基胺的方法，其或者需要高度特定化起始原料或者需要相对苛刻的反应条件以促进期望的烯胺酮或炔丙基胺的获得。此外，在许多情况下，烯胺酮或炔丙基胺的最终产物产率可能并不令人满意。

亟需提供克服或至少改进上述一个或多个缺点的制备氨基丙炔(或炔丙基胺)的方法。

还亟需提供用于制备烯胺酮的方法。

概述

根据第一方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应的步骤。

有利地，由于使用诸如碳化钙的金属乙炔化物，所制备的氨基丙炔可具有端炔官能团，其与在氨基丙炔的内部结构中具有炔官能团的情况相反。通过C-H活化，端炔官能团可用作亲核碳源。

更有利地，使用诸如碳化钙的金属乙炔化物可以避免现有技术的缺点，例如许多保护步骤和脱保护步骤。因此，公开的方法可大大减少氨基丙炔合成中的步骤的数目。此处，公开的方法可在单一步骤中形成氨基丙炔。

根据第二方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含卤化物的化合物在50℃至150℃的反应温度下反应的步骤。

根据第三方面，提供了制备丁炔胺的方法，其包括如下步骤：

(a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和

(b)将C_1-5-卤代烷烃添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述乙酰胺。

根据第四方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括以下步骤：

(a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和

(b)将卤代苯、醋酸钯和三苯基膦的混合物添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述氨基丙炔。

根据第五方面，提供了制备三唑的方法，其包括如下步骤：

(a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和

(b)将叠氮钠和被卤素基团取代的芳基或卤代C_1-5烷烃的任何一种添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述三唑。

有利地，公开的方法能实现在单一步骤(即“一锅法”制备步骤)中制备丁炔胺、氨基丙炔和三唑，而不需要诸如溶剂去除步骤的额外步骤。

根据第六方面，提供了制备烯胺酮的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和醛反应的步骤。

定义

本文使用的下列词语和术语应具有所规定的含义：

术语‘烷基’广泛地解释为是指具有1至5个碳原子的烷基基团。烷基基团可为直链或支链的。烷基基团可为未取代的或可被芳基或卤化物取代。

术语‘炔烃’广泛地解释为是指具有结构R-C≡C-H的官能团。