[发明专利]局部缺血的组合治疗

说明书

相关申请的交互参考

本申请是非临时的，并且要求2011年6月24日提交的美国申请号61/501,117和2012年3月28日提交的美国申请号61/617,001的权益，这些美国申请在此次以其整体引入作为参考，用于所有目的。

背景技术

缺血性中风是造成死亡和严重残疾的常见原因，通常是由颅内腔血管或脑血管堵塞造成的。有效的治疗方法很少。一种治疗方法由去除出现问题的血管内的堵塞构成，而该方法是有争执的。其他治疗方法包括通过给大脑增压来改变大脑中灌注压力。可以通过使用各种机械装置，或者使用静脉注射的或在动脉内输入的“凝块破坏剂”来去除血管堵塞。在这些凝块破坏剂中，其中一种为组织型血纤维蛋白溶酶原因子tPA，它作为血栓溶解剂被施用于某些中风患者体内可以溶解导致所述局部缺血的栓塞，从而恢复大脑血流，其他重组tPA如阿替普酶，瑞替普酶和替奈普酶。其他分解凝块的溶栓药物包括链激酶，尿激酶和去氨普酶。机械的再灌注装置（reperfusion devices）包括动脉内导管，气囊，支架，和各种凝块恢复装置，如半影灌注收集系统。在改变大脑中灌注压力的处理中，有增加大脑中动脉压的装置，例如，是可以在外脑动脉（extra-cerebral arteries）如主动脉中膨胀的气囊，由此可以自其它身体部位分流血流并且可以增加脑动脉灌注，所述装置例如CoAxia NeuroFlo^TM导管装置。总的来说，这些策略可以被认为是在大脑局部缺血发作时或发作后能提高脑灌注（brain perfusion）的医学上的制剂和机械上的装置（以下统称为“再灌注治疗法”）

尽管在局部缺血发作后很快施用tPA和其他再灌注疗法可以有效减少局部缺血性中风导致的死亡或残疾，但是少于约3%的中风受试者采用tPA或其他再灌注疗法治疗。tPA和其他再灌注疗法治疗的低使用部分因为如果施用给一个有或处于维持脑出血上升风险的受试者会有死亡的风险。中风可以是局部缺血或出血的结果。把受试者带到医院，得出一个初步诊断，进行脑部扫描区分局部缺血和出血需要的时间把受试者放在可能是有效果的tPA或其他再灌注治疗窗口之外。因此，可能受益于tPA或其他再灌注治疗的许多局部缺血性中风受试者没有接受这种治疗。

一种不同形式的中风治疗方法和相关条件目前还处于临床试验中(参见WO2010144721和Aarts et ai.,Science298,846-850(2002))。这种治疗方法使用Tat-NR2B9c(NA-1),一种抑制PSD-95以扰乱N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)和神经元一氧化氮合酶(nNOS)的结合并且降低由大脑局部缺血诱导的兴奋性毒性的药剂。这种治疗减少梗塞大小和功能障碍。

附图说明

图1A,B,C,D:非人类灵长类给药方案描述(NHPs;A)，显示受损区域的MRI上产生的扩散量图。B.一个持续4.5小时的中风发作后第48小时的DW1MRI。C.一个持续4.5小时的中风发作后第48小时的T2体积。D.一个持续4.5小时的中风发作后第7天的T2体积。

图2A，B：A.动物经受4.5小时大脑中动脉闭塞（MCAO），在5min内用Tat-NR2B9c或安慰剂治疗。在大脑中动脉闭塞（MCAO）后治疗组和对照组的DWI高信号增加的时间进程。B.脑在不同时间点的灌注和MRI图像

图3.安慰剂动物或Tat-NR2B9c动物体内半影不匹配的时间演化。

图4A，B.Tat-NR2B9c减少胞内ATP损耗以及保护老鼠皮质神经元抵抗由氧糖剥夺(OGD)诱导的细胞毒性。（A）在氧糖剥夺(OGD)后20小时通过碘化丙啶标记方法测定的细胞死亡碎片。（B）通过化学发光的ATP检测方法确定皮层神经元的胞内ATP浓度，以相对无毒对照样品的ATP浓度的百分比来表示。

图5：NA-1(Tat-NR2B9c)，在中风后当以一个单一剂量被施用时，可以停止通过核磁共振成像（MRI）评定的脑损伤的发展的证明。这种功效通过大脑血流改变不起作用。

图6：A:在基线上灌注缺损体积。B：DWI和T2成像测定的30天的中风体积的分析。C：在MCAO发作后24小时安慰剂治疗的动物和药物治疗的动物体内经受的中风的有代表性的T2加权图像。D：来自NA-1(Tat-NR2B9c)处理的动物和安慰剂处理的动物第30天的有代表性的系列苏木精-伊红染色的组织学切片。E：使用第24小时的DWI体积和第30天的T2加权体积计算的中风体积。F:30天观察期的HPSS