[发明专利]可生物再吸收微粒

说明书

聚氨酯微粒衍生自包含聚(环氧烷)部分、己内酯部分和氨基甲酸乙酯部分的结构单元。所述微粒可以包括活性剂并且具有0.1至100微米的粒度。注射用微粒具有15至80微米的粒度；作为气溶胶使用为1至3微米；并且用于眼内使用为0.02至2微米。分散性在1至3的范围内。

发明领域

本发明涉及衍生自包含己内酯、多元醇和二异氰酸酯的结构单元的可生物再吸收聚合物微粒，其制备以及它们用于递送药物活性剂的用途。

发明背景

聚己内酯(PCL)是最常见且充分研究的可生物再吸收聚合物。PCL均聚物的重复分子结构由五个非极性亚甲基基团和单个相对极性的酯基团组成。这种高分子量聚酯传统上通过环状单体，即ε-己内酯的开环聚合制备。使用催化剂来启动所述聚合并且可以使用引发剂如醇来控制反应速率和调节平均分子量。PCL是一种半结晶(～40-50％)、坚韧、延展性和疏水性聚合物，具有优异的机械特性，具有60℃的低熔点和-60℃的玻璃化转变温度。

聚(乙二醇)(PEG)是生物相容性和高水溶性(亲水性)的聚合物。聚(乙二醇)是含有重复单元-CH₂CH₂O-的聚(环氧乙烷)。PEG是高度结晶(～90-95％)的聚合物，具有60℃的低熔点和-55至-70℃的玻璃化转变温度。这些双官能化合物含有羟基端基，其可以与二异氰酸酯进一步反应并链延长或用作用于开环聚合的引发剂。PEG是结合到交联聚氨酯水凝胶(EP公开EP 0016652和EP 0016654)和线性聚氨酯水凝胶(PCT公开WO 2004029125)中的熟知结构单元。

两亲性嵌段共聚物，例如，PEG-PCL共聚物，最近在医学和生物学领域作为胶束载体，聚合物囊泡和聚合物基质受到关注。三嵌段共聚合物PCL-PEG-PCL在共混物中具有独特的相行为以及在选择性溶剂中形成聚合物胶束状核-壳纳米结构的能力，在所述溶剂中只有一个嵌段是可溶的(J.Polym.Sci.Part A Polym.Chem.,1997，35，709-714；Adv.DrugDelivery Rev.,2001,53,95-108)。

然而，上述聚合物也存在大量实际缺点。降解速率和机制似乎取决于许多因素，如聚合物的化学结构和周围环境条件，如降解介质。在脂族聚酯的降解过程中已经确证了两个阶段。最初，降解通过酯键的无规水解断链进行，导致分子量下降；在第二阶段中，除了断链之外，还观察到可测量的重量损失。另一观察结果是，聚己内酯比例如聚交酯降解显著更慢。聚己内酯的长降解时间(～24个月)对于医疗应用通常是缺点。

专利公开WO 2005/068533公开了可生物降解的聚氨酯聚合物，其由己内酯和聚乙二醇的预聚物与二异氰酸酯反应形成。所述聚合物可以用作药物递送媒介物，例如，作为微球。然而，该公开没有具体公开聚合物，其中第一预聚物包括高分子量的PEG并且第二预聚物包括低分子量的PEG。

我们之前的专利公开WO 2008/047100描述了用于持续递送活性剂的可生物再吸收己内酯-聚氨酯聚合物，其衍生自基于己内酯、聚(环氧烷)和二异氰酸酯结构单元。本发明的一个目的是以适于施用至患者的微粒形式提供这种通用类型的聚合物。

发明概述

本发明提供了聚合物微粒，所述聚合物是衍生自包含聚(环氧烷)(poly(alkyleneoxide))部分、己内酯(caprolactone)部分和氨基甲酸乙酯(urethane)部分的结构单元的聚氨酯；其中所述微粒具有0.01至100微米的粒度。

所述微粒一般包括药学活性剂，尤其是意图用于持续释放。

本发明还涉及所述微粒的制备以及它们用于向患者递送活性剂的用途。