[发明专利]含有黑皮质素受体配体作为活性成分的缓释组合物

说明书

本发明涉及缓释药物组合物，其基本上由生物相容性水溶性聚合物和作为活性物质的肽、特别是作为黑皮质素受体配体的肽的微粒组成。本发明还涉及包含混悬在注射介质中的缓释药物组合物的可注射制剂。

黑皮质素属于调节肽家族，其通过激素原阿黑皮素原的翻译后加工而形成。已经在多种正常人组织、包括脑、肾上腺、皮肤、睾丸、脾、肾、卵巢、肺、甲状腺、肝、结肠、小肠和胰腺中发现了黑皮质素。已经证明黑皮质素肽显示出多种生理学活性，包括行为和记忆的控制、影响神经营养性质和解热性质以及影响免疫系统的调节、心血管系统的控制、镇痛、体温调节和其它神经介质物质(包括催乳素、黄体生成素和生物胺)的释放。迄今为止，已经表征了五种黑皮质素受体(MC-R)：黑素细胞特异性受体(MC1-R)、肾上腺皮质特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素-3(melacortin-3)(MC3-R)、黑皮质素-4(MC4-R)和黑皮质素-5受体(MC5-R)。对于黑皮质素(MC-R)受体作为设计治疗体重障碍如肥胖和恶病质的新治疗的靶标存在极大的兴趣。遗传学和药理学证据指向中枢MC4-R受体是主要靶标。受体选择性激动剂和拮抗剂的目前发展证实了黑皮质素受体、特别是MC4-R活化的治疗潜力。由于该治疗潜力，需要这类化合物的新制剂，特别是需要注射制剂。

可溶性活性药物成分在盐水中的肠胃外注射通常导致高的药物血浆峰浓度值(C_max)和血浆药物浓度的初始高变化速率，导致达到最大浓度C_max的时间(T_max)很短，即突释效应。药物动力学(PK)特性的这两个特征可引起副作用，其可以危及药物的开发和使用。

本发明的组合物意欲减少这些缺陷，并允许活性成分缓释超过至少3小时。

本发明的目的是缓释药物组合物，其基本上由作为活性物质的肽和生物相容性水溶性聚合物的微粒组成。

提出下述定义以阐述和定义用于描述本发明的各术语的含义和范围，另有说明除外。

本发明中提及的所有百分数都是重量百分数(w／w)，另有说明除外。

术语“微粒”指尺寸为1至100μm的颗粒。

术语“聚合物”指聚合物或共聚物或其混合物。术语“生物聚合物”指在生物系统中形成的聚合物质。

术语“生物相容性”指在生物学上是相容的，在活组织、生物系统或生物功能中不产生有毒的、有害的或免疫的应答。

术语“可生物降解”指能够被生物物质、生物学(微)生物体所分解或者当放入体液中时分解。

肽指含有至多50个氨基酸和／或具有至多约6,000Da(6,000±200Da)的分子量的肽。

缓释指药物释放可以发生至少2小时。

术语“高分子量”多糖理解为指在本发明的组合物中使用的多糖具有高于1000kDa的分子量(Mw)。

缓释药物组合物基本上由作为活性物质的肽的和生物相容性水溶性聚合物的微粒组成。根据本发明，术语“基本上”指作为活性成分的肽的和生物相容性水溶性聚合物的百分数(重量)为微粒总组成的至少90％。

本发明的另一个目的是缓释药物组合物，其由作为活性物质的肽和生物相容性水溶性聚合物的微粒组成，所述肽和生物相容性水溶性聚合物占微粒重量的至少90％。

这意味着本发明的微粒包含作为活性物质的肽和生物相容性水溶性聚合物，所述肽和生物相容性水溶性聚合物占微粒重量的至少90％。

在一项优选的实施方案中，肽的和生物相容性水溶性聚合物的百分数为微粒总组成的至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％(w／w)。

在另一项优选的实施方案中，肽的和生物相容性水溶性聚合物的百分数为微粒总组成的至少95％、优选至少99％、更优选至少99.5％。

本发明的药物组合物的活性成分为肽。优选地，所述肽为一种或多种黑皮质素受体(MC-R)的配体。黑皮质素受体可以选自黑素细胞特异性受体(MC1-R)、肾上腺皮质特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素-3(MC3-R)、黑皮质素-4(MC4-R)和黑皮质素-5受体(MC5-R)。

本发明的组合物的药物活性成分可以选自PCT申请WO2007／008704或WO2008／147556中描述的那些。

在一项优选的实施方案中，肽为黑皮质素-4受体(MC4-R)的配体。

在一项优选的实施方案中，肽为式(I)化合物或其可药用盐：