[发明专利]用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物

说明书

相关申请

本申请要求2011年4月18日提交的美国临时申请序列No.61／476,367的权益，该临时申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及新型的取代的双环甲胺的衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的病症的这些化合物及其药物组合物的用途。

发明背景

鞘氨醇-1磷酸酯以相对高的浓度储存在人血小板中，后者缺少负责其分解代谢的酶，并且它在经生理刺激(诸如生长因子、细胞因子和受体激动剂及抗原)激活时被释放到血流当中。它还可能在血小板凝聚和血栓形成中起到关键作用，并且可恶化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对于动脉粥样化形成可能具有有益的影响。例如，最近有建议认为鞘氨醇-1-磷酸酯连同诸如神经鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质是HDL的有益临床效应的原因，方式是通过血管内皮刺激有效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮的产生。此外，像溶血磷脂酸，它是某些类型癌症的标记，并且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有影响。这些是目前极大地吸引医学研究者兴趣的课题，并且鞘氨醇-1-磷酸酯代谢中的治疗干预可能性的研究正处于活跃状态。

发明概要

我们现在已经发现了一组新型化合物，其是有效和选择性的鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂。因此，本文中所描述的化合物用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的各种病症。如在本文中所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

此发明描述具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性的式I化合物。因此根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过S1P调节而缓解的疾病和病状的人。

一方面，本发明提供具有式I化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体形式或几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：

其中：

表示单键或双键

表示表示单键或双键或三键

A是取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的杂环取代或未取代的C_5-8环烷基、取代或未取代的C_5-8环烯基，或H；

R²是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R³是H、卤素、取代或未取代的C_1-3烷基、C(O)R⁸或羟基；

R⁴是OPO₃H₂、羧酸、PO₃H₂、C_1-6烷基、-S(O)₂H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR¹¹；

R⁵是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁶是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁷是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁸是H、OR¹¹或取代或未取代的C_1-3烷基；

R⁹是H或取代或未取代的C_1-3烷基；

R¹⁰是H或取代或未取代的C_1-3烷基；