[发明专利]包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物

说明书

发明领域

本发明提供了用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病的药物产品。

更具体地，本发明提供了包含以递送约31 mcg/剂至32 mcg/剂或约15 mcg/剂至16 mcg/剂的游离阳离子的量存在的毒蕈碱受体拮抗剂，特别是4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物和任选β2肾上腺素能受体激动剂，特别是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐，和/或任选皮质类固醇，特别是6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)的干粉吸入器。

发明背景

选择性β₂-肾上腺素能受体激动剂已被用于预防和治疗适用支气管扩张剂的临床疾病状态。这类疾病状态包括与气流阻塞如慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，慢性和喘息性支气管炎、肺气肿)、哮喘、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如，鼻炎，包括季节性和过敏性鼻炎)有关的疾病。

特别地，通常使用β-2肾上腺素能受体激动剂(β-2激动剂)治疗哮喘和其它相关病症，因为它们对患者提供支气管扩张剂作用，导致减轻呼吸急促症状。在β-2激动剂种类内，目前可得用于立即减轻的短效化合物，例如沙丁胺醇、比托特罗、吡布特罗和特布他林。还有可商购的长效化合物，例如沙美特罗和福莫特罗。在用于每天两次治疗哮喘的处方中可使用沙美特罗。

在过去二十年，吸入抗胆碱能剂已经变得很好地确定为用于治疗COPD的耐受良好和有效的支气管扩张剂。使用抗胆碱能药物治疗显著改善FEV₁(1秒钟用力呼气容积)静止和动态肺过度充气症状和运动能力并且降低COPD加重。目前，仅少数吸入抗胆碱能支气管扩张剂可使用：短效异丙托溴铵(异丙托铵；每天给药四次)和氧托溴铵以及长效噻托溴铵(噻托溴铵；每天给药一次)。

WO 03/024439描述了下列通式的化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物：

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化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚在WO03/024439中具体描述，如其药物可接受的盐，特别是乙酸盐、三苯基乙酸盐、α-苯基肉桂酸盐、1-萘甲酸盐和(R)-扁桃酸盐。

WO2005/104745描述了下式的化合物：

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WO2005/104745具体描述了化合物4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物。

发明概述

本发明涉及包含式(I)化合物的干粉吸入器：

          (I)

其中X^-为药物可接受的阴离子并且其中所述式(I)化合物的游离阳离子以约31 mcg/剂至32 mcg/剂或约15 mcg/剂至16 mcg/剂的量存在。

在另外的实施方案中，本发明涉及上述干粉吸入器，其还包含式(II)化合物或其药物可接受的盐：

          (II)。

在一个实施方案中，式(I)化合物为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物。

在另一实施方案中，式(II)化合物的药物可接受的盐为三苯基乙酸盐。

本发明的干粉吸入器还可包含吸入皮质类固醇，例如，丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德或6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)。