[发明专利]用于制备吡唑衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及可用作药物等的合成中间体的哌嗪基吡唑化合物的新制备方法。另外，本发明涉及通过使用该哌嗪基吡唑化合物的新制备方法来制备可用作糖尿病等的治疗性药物的脯氨酰胺化合物的方法。

背景技术

已经报道一种具有含哌嗪基吡唑部分的侧链的脯氨酰胺化合物（例如，3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷等）显示出DPP-IV抑制活性并且可用于治疗或预防糖尿病等（参见专利文献1、2）。

就这种脯氨酰胺化合物而言，公开了其制备方法和作为其合成中间体的哌嗪基吡唑化合物的制备方法（参见专利文献1）。

该制备方法包括使得从β-酮酰胺化合物产生的β-腙酰胺化合物在吡啶存在下与三氯氧磷反应以产生所需的哌嗪基吡唑化合物。然而，这种制备方法仅以低收率提供哌嗪基吡唑化合物，并且将它用作工业制备方法之前需要进一步改进。

通常而言，作为用于制备取代的吡唑化合物的方法，以下方法是已知的。例如，已经报道了通过使β-腙酰胺化合物与三氯氧磷反应而制备吡唑化合物的其他方法（参见非专利文献1）。然而，吡唑化合物的收率在这个报道中是不充分的。

作为另一种方法，已经报道了通过使得从β-酮酰胺化合物和肼化合物原位制备的β-腙酰胺化合物在吡啶存在下与四氢呋喃中的Lawesson试剂（2,4-双（4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物）反应而制备5-(取代的氨基)吡唑化合物的方法（参见非专利文献2）。然而，在这个报道中，取代的吡唑化合物的生产实施例均处于几十毫克的规模，并且未知这种方法是否可以在工业规模上使用。

[文件列表]

[专利文献]

专利文献1:WO2002/014271

专利文献2：WO2006/088129

[非专利文献]

非专利文献1：H.G.Viehe等人,“Trifluoromethylated Heterocycles fromβ-Trifluoroacetyl-Lactams and-Benzolactams（来自β-三氟乙酰基-内酰胺和β-三氟乙酰基-苯并内酰胺的三氟甲基化杂环）”，Tetrahedron Letters,1993,第34卷,第32期,第5075-5078页

非专利文献2：D.S.Dodd等人,“One-pot synthesis of5-（substituted-amino）pyrazoles（一锅法合成5-（取代的氨基)吡唑）”，Tetrahedron Letters,2004,第45卷,第22期,第4265-4267页

发明概述

本发明待解决的技术问题

本发明的目的是提供哌嗪基吡唑化合物的有效和优越的制备方法，其适合工业生产。此外，意在提供适合工业生产可用作药物等的脯氨酰胺化合物的高效和优越的制备方法。

解决所述技术问题的手段

如上所述，当三氯氧磷用于制备哌嗪基吡唑化合物时，该化合物可能仅以低收率获得。另外，即使在使用Lawesson试剂替代三氯氧磷时，该化合物也不能以足够的收率获得，并且作为工业制备方法，该方法不是令人满意的。

本发明人已经进行了充分的研究并且发现通过使用五硫化磷替代三氯氧磷，可以优选地以高收率制备所关注的哌嗪基吡唑化合物，这导致本发明的完成。

因此，本发明提供制备由式（2）表示的化合物的方法：

其中R¹是烷基或环烷基，R²是氨基保护基并且Ar是芳基或杂芳基，所述制备方法包括通过将式(3）表示的化合物与五硫化磷反应而形成吡唑环：

其中每个符号如上文定义。

另外，本发明提供制备由式（6）表示的化合物的羧酸盐的方法：

其中每个符号如上文定义，所述方法包括通过前述制备方法制备式（2）表示的化合物或其盐，移除该化合物的氨基保护基R²以产生式（6）表示的化合物，并且使该化合物转化成羧酸盐。

由式（6）表示的化合物的羧酸盐是一种新化合物，并且本发明中也涵盖该化合物。

此外，本发明提供产生由式（1）表示的化合物或其盐的方法：