[发明专利]具有改善稳定性的奥米沙班制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯或其可药用盐和可药用的酸性反应性化合物的药物组合物或者涉及所述组合物的含水溶液或混悬液，以及制备所述组合物的方法，以及使用所述组合物治疗患有通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的受试者的方法。

背景技术

(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯(CAS编号193153-04-7)的国际非专利药品名称为奥米沙班，并显示式I中所示的结构：

                  式I

WO97/24118中公开了(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯在制备用于治疗患有或经受通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的患者的药物中的用途。

Xa因子是凝血级联中的次末端酶。Xa因子(fXa)是位于凝血级联的内源性和外源性通道汇合处的关键性丝氨酸蛋白酶。fXa经凝血酶原酶络合物催化凝血酶原向凝血酶的转化。它在凝血酶形成中的独特作用，加上它对血块形成的增效作用，使它成为治疗性干预的有吸引力的靶标。

游离的Xa因子和在凝血酶原酶络合物中装配的Xa因子(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)都被奥米沙班所抑制。Xa因子抑制可通过在抑制剂和酶之间直接形成络合物来获得并因此不依赖血浆辅因子抗凝血酶III。有效的Xa因子抑制可通过经连续静脉内输注、大剂量静脉内给药或者任何其它肠胃外途径给药所述化合物来实现，由此这实现了阻止Xa因子诱导的由凝血酶原形成凝血酶的期望效应。体内实验已经证明，奥米沙班在啮齿类、犬的和猪的血栓症模型中是非常有效的。除此之外，最近的临床发现表明，奥米沙班在人类当中是有效的、安全的且良好耐受的并因此具有用于治疗急性冠脉综合征的相当大的潜力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi;2007;Current Medicinal Chemistry,Vol.14,No.23;p.2471-2481)。剂量范围临床试验中的临床发现表明，在最高剂量方案时奥米沙班比未分级肝素更明显地降低凝血酶原片段1+2(Cohen et al.,Circulation,Vol.115,No.20,May2007,pages2642-2651)，但是所述临床发现并未显示年龄或肾损害的比较中的数据。另外的临床试验证明，奥米沙班在具有稳定的冠状动脉疾病的患者中诱导剂量依赖的、快速直接的Xa因子抑制，所述患者采用他们常用的结合给药法(comedication)，其中某些患者具有轻度肾损害(Hinder et al.,Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.80,No.6,2006,pages691-702)。

开发了((2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的注射和输注药物组合物用于临床研究。在终端灭菌(高压灭菌)和稳定性研究期间所得观察结果中的一项是两种降解物的强烈增加。一种所述降解物为(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸，并具有式II中所图解的结构：

                   式II

另一种所述降解物为(2R,3R)-2-(3-氨甲酰基-苄基)-3-[4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯，并具有式III中所图解的结构：

                    式III

在推荐的储存条件下，在含有(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的含水药物组合物中，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸和(2R,3R)-2-(3-氨甲酰基-苄基)-3-[4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯也达到升高的水平。