[发明专利]奥米沙班的苯甲酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，并涉及为结晶形式或者为至少部分结晶形式的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐，以及制备所述苯甲酸盐的方法，使用所述盐治疗患有通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的受试者的方法，所述化合物显示式I中所示的结构：

背景技术

(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯(CAS编号193153-04-7)的国际非专利药品名称为奥米沙班，并显示式II中所示的结构：

WO97/24118中公开了(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯在制备用于治疗患有或经受通过给药Xa因子抑制剂可缓解的病症的患者的药物中的用途。

Xa因子是凝血级联中的次末端酶。Xa因子(fXa)是位于凝血级联的内源性和外源性通道汇合处的关键性丝氨酸蛋白酶。fXa经凝血酶原酶络合物催化凝血酶原向凝血酶的转化。它在凝血酶形成中的独特作用，加上它对血块形成的增效作用，使它成为治疗性干预的有吸引力的靶标。

游离的Xa因子和在凝血酶原酶络合物中装配的Xa因子(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)都被奥米沙班所抑制。Xa因子抑制可通过在抑制剂和酶之间直接形成络合物来获得并因此不依赖血浆辅因子抗凝血酶III。有效的Xa因子抑制可通过经连续静脉内输注、大剂量静脉内给药或者任何其它肠胃外途径给药所述化合物来实现，由此这实现了阻止Xa因子诱导的由凝血酶原形成凝血酶的期望效应。体内实验已经证明，奥米沙班在啮齿类、犬的和猪的血栓症模型中是非常有效的。除此之外，最近的临床发现表明，奥米沙班在人类当中是有效的、安全的且良好耐受的并因此具有用于治疗急性冠脉综合征的相当大的潜力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi;2007;Current Medicinal Chemistry,Vol.14,No.23;p.2471-2481)。剂量范围临床试验中的临床发现表明，在最高剂量方案时奥米沙班比未分级肝素更明显地降低凝血酶原片段1+2(Cohen et al.,Circulation,Vol.115,No.20,May2007,pages2642-2651)，但是所述临床发现并未显示年龄或肾损害的比较中的数据。另外的临床试验证明，奥米沙班在具有稳定的冠状动脉疾病的患者中诱导剂量依赖的、快速直接的Xa因子抑制，所述患者采用他们常用的结合给药法(comedication)，其中某些患者具有轻度肾损害(Hinder et al.,Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.80,No.6,2006,pages691-702)。

US7,034,160中公开了(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐2-丁醇半溶剂化物的结晶形式。(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐2-丁醇半溶剂化物的结晶形式含有作为溶剂的2-丁醇，但2-丁醇不利于在固体药物组合物中使用并且是吸湿性的化合物。

吸湿性是物质利用吸附的或者吸收的材料通过吸收或者吸附作用从周围环境中吸引并容纳水分子的能力，由于在该过程中水分子在材料的分子之间变得‘悬浮’，所述材料发生物理‘变化’，材料的体积、粘性某种程度增加，或者其它物理特性变化。因此吸湿性的化合物通常非常不利于用于药物组合物。

本发明的目的是发现具有从周围环境中吸收或吸附水分子降低能力的(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的盐。已经发现(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐具有有利的从周围环境吸收或吸附水分子的降低能力。

发明内容

在一个实施方案中，本发明涉及(2R,3R)-2-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯的苯甲酸盐并显示式I中所示的结构：