[发明专利]诊断和治疗多发性硬化症的方式和方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或者由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物（peptidomimetic），条件是所述肽不由SEQ ID NO:3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至患者样本中包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的易患病体质，其中优选（i）所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1胞外域（胞外结构域，extracellular domain）的子序列（亚序列），所述胞外域由SEQ ID NO:1或2中示出的序列构成；或（ii）所述肽包含SEQ ID NO:1或2的序列或由SEQ ID NO:1或2的序列构成。本发明另外涉及一种用于诊断主体中多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质的方法，所述方法包括测定获自所述主体的样本中抗-KIR4.1抗体的存在，其中所述样本中抗-KIR4.1抗体的存在指示多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质。

背景技术

在本说明书中，引用了许多文献，包括专利公开和制造商的手册。这些文献的公开内容，尽管不考虑对本发明的专利性相关，但都以其全文结合于本文中作为参考。更特别地，引用的所有文件都以相同程度结合于本文中作为参考，就如同每个单独的文献专门而各个指出结合到本文中作为参考。

多发性硬化症（MS）是导致绝大多数受病患者残疾的最常见的中枢神经系统（CNS）慢性炎症性疾病（1）。MS的病因未知，但流行病学证据表明是遗传和环境因素之间的复杂相互作用（2-4）。各个患者结局的不确定性致病机理、临床异质性和不可预测性增加了这种疾病的复杂性（5）。

MS发病机理目前正在流行的假说认为，自身反应性T细胞发挥了核心作用（6）。然而，组织病理学的研究已经发现了一部分MS患者在急性脱髓鞘病灶中表现出显著沉积免疫球蛋白和补体激活（7，8）。这些患者对治疗性血浆交换的反应尤其好（9）。此外，治疗性单克隆抗体的B-细胞耗竭在MS中对发炎活性有着突出的影响（10）。所有这些发现都支持的论点是，至少在一部分（subset，亚群）MS患者中B细胞和抗体大大有助于此病的发生和发展（11，12）。尽管存在这样的间接证据，然而MS中临床上相关抗体的直接证据还尚未建立，这是因为MS中体液反应的特异性分子靶标仍未被发现的事实。

可以看出，在提供诊断和/或治疗多发性硬化症的替代或改进方式（means）和方法中还存在技术问题。

发明内容

本发明在第一方面中提供了一种包含SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或者由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物（peptidomimetic），条件是所述肽不由SEQ ID NO:3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至患者样本中包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的易患病体质，其中优选（i）所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1胞外域（胞外结构域）的子序列（亚序列），所述胞外域由SEQ ID NO:1或2中示出的序列构成；或（ii）所述肽包含SEQ ID NO:1或2的序列或由SEQ ID NO:1或2的序列构成。因此，也优选对应于根据选项（i）和（ii）的所述肽的肽模拟物。也优选所述肽并不包含SEQ ID NO:3的序列。

“KIR4.1”是特异性内向整流钾通道（specific inward rectifying potassium channel）的简写名称。优选所述KIR4.1是人源性的。人KIR4.1的序列提供于SEQ ID NO:3中。术语“人KIR4.1蛋白的序列”和“SEQ ID NO:3的序列”，在本文中用于表征相同的实体（物质，entity）。

所引述的抗-KIR4.1抗体也称为根据本发明的“自身抗体”。所述自身抗体是天然存在的抗体且优选是IgG抗体。特别地，所述自身抗体是在MS患者和具有发展MS的易患病体质的主体中出现而区别于任何所述患者或主体中未出现的其它抗-KIR4.1抗体的抗KIR4.1抗体以及可以适用于如本文中以下公开的治疗目的的其它抗体。后者类型的抗-KIR4.1抗体并不是天然存在的，且不是所述疾病的指示。所述自身抗体优选结合至KIR4.1的胞外域，所述胞外域由示出于SEQ ID NO:1或2的序列构成。优选所述自身抗体结合至由示出于SEQ ID NO:1的序列构成的胞外域。