[发明专利]N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的手性合成

说明书

发明领域

本发明涉及制备N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的新型对映选择性方法、新型中间体化合物以及所述新型中间体化合物在N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的制备中的用途：

发明背景

N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺(在下文中称作“(S)-14”、“BAY86-9766”或“RDEA119”)是高活性和选择性的MEK1/2抑制剂，其目前正处于临床试验阶段，用于治疗顽固性的或对其它抗癌疗法不耐受的晚期癌症患者^[1]。

以下路线A所示的在US2008/0058340^[2]中公开的(S)-14的最初的合成包括在烯丙基磺酰胺取代的母核上的锇催化双羟基化，然后使用手性固定相将对映异构体色谱分离：(S)-14的原始合成提供外消旋混合物形式的目标化合物，其需要通过手性色谱法进行分离^[2]。

路线A：根据US2008/0058340的(S)-14的外消旋合成：

在上述路线A中，制备了N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的外消旋混合物，如图所示，为了提供单一对映异构体，必须通过手性色谱法对其进行分离。在合成的最后一步后通过手性色谱法将对映异构体分离是一个显著缺点，因为除了手性分离步骤，所有中间体必须制备多于两倍量以得到相同量的(S)-14(RDEA119)。

如上所提到的，现有技术(路线A的合成)的另一个缺点为使用了高毒性的四氧化锇，这需要额外的精力以降低锇含量至可接受的水平。

以下路线B所示的PCT专利申请WO2011/009541A1^[7]中公开的(S)-14的另一合成中记载了(R)-和(S)-N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺及其保护的衍生物的手性制备。

以下路线B说明了根据WO2011/009541A1^[7]的(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基-1-磺酰胺的合成：

WO2011/009541A1所记载的合成是从市售可得的缩水甘油开始，将其通过保护醇并与保护的乙炔偶联(步骤A)、脱保护(步骤B)并用9-I-BBN碘化(步骤C)来转化，以提供4-碘戊-4-烯-1,2-二醇，其中两个羟基都被保护(步骤D)。在二醇保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇的烯烃上引入环丙基(步骤E)，以形成保护的3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物，然后将其脱保护(步骤F)，并再次保护(步骤G)，然后在步骤H中将碘转化为磺酰氯基团。

已经发现(并且这为本发明提供了基础)，可通过从(S)-环氧氯丙烷(epichlorohydrin)(在下文中也称作化合物“(S)-1”)或者对映纯(enantiomerically pure)的缩水甘油衍生物开始手性合成1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠(在下文中也称作化合物“(S)-7”)，来合成(S)-14，如以下路线1和2所说明。

已经通过相同的方法制备了(R)-对应异构体。

以下路线1对根据本发明的1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠((S)-7)的手性合成中使用的步骤进行一般性说明：

路线1中的步骤涉及(S)-7的对映选择性合成，所述合成中包含的所有中间体使用(S)-对映异构体：如本领域技术人员所理解，(R)-7的对映选择性合成与(S)-7的合成(如上述路线1所示)相同，除了它所用的所有中间体为(R)-对映异构体，而不是(S)-对映异构体。