[发明专利]靶向造影剂及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年4月20日提交的美国临时专利申请号61/477,288的优先权，将其通过引用以其全文结合于此。

领域

本披露总体上涉及新颖的造影剂及其使用方法。

背景

医学诊断成像已经演变成一种重要的非介入性工具用于医学诊断。核磁共振成像（“MRI”）以及计算机断层成像（“CT”）是两种使用最为广泛的成像方法。MRI通常依靠激发氢核在水中的弛豫特性。当有待成像的组织或器官被放置在一个强大均匀的磁场中时，组织或器官内氢质子的旋转会沿该磁场的轴对齐。医学成像技术还包括超声、SPECT或正电子发射技术（PET）扫描。

成像诊断在医学中具有重要的作用，因为它能促进疾病的正确定位和表征，这对制订治疗决策和患者管理的总体结果至关重要。由于技术革新，成像技术变得越来越有力和多样。

虽然诊断成像可以在不给予造影剂的情况下进行，但用来改进内部结构（例如组织和器官）以及流体的可视化的能力已经导致广泛使用造影剂。造影剂用于突出显示特定区域，以便增加正在研究的区域的可视性。用于MRI技术的造影剂通过缩短位于附近的质子的弛豫时间而改变它们所在并且工作的组织和体腔的弛豫时间。

在过去十年中，可注射的造影剂与成像技术相结合的使用已经大大增加。目前所使用的这些造影剂总体上是安全的，然而它们与一些不希望的副作用有关。这些副作用分为四个主要方面：全身反应、心脏作用、肾脏作用以及总体血管作用。人们也作出很多尝试研究新造影剂，其主要目的是降低不良反应。

尽管诊断成像的空间和时间分辨率有所改进，但即使采用造影剂也难以做出清楚的诊断。这个问题可能是由于以下事实：成像信号在病理组织与正常组织之间存在着大量重叠。解决这一问题的一种方法是开发在靶向器官或组织中特异性地浓缩的更具特异性的造影剂。

在过去的几十年中，卟啉衍生物的使用激发了开发展示出靶向能力的新化合物的兴趣。然而，与很多卟啉基造影剂相关的问题包括不稳定性、变色、毒性和慢清除率。若干专利申请例如WO00/09169和WO02/38546讨论了展示出一些“靶向”能力的不同非卟啉造影剂。然而，与这些化合物的可重现性连同该化合物在患者体内的慢清除率和长寿相关的问题仍然存在。

因此，令人希望的是提供一类新型造影剂化合物，它们旨在开发一种新靶向造影剂，该靶向造影剂具有所希望的药物代谢相关的清除率特性以及最小化的毒性和/或副作用。

概述

本披露的一个目的是消除或减少先前造影剂的至少一个缺点。

在一个第一方面,本披露是部分地基于以下出乎意料的发现,即一种包含氨基羧酸盐官能团的靶向部分能够靶向并结合坏死组织。

本披露提供了一类新颖的造影剂,包括一个包含未螯合的氨基羧酸盐官能团的靶向部分、与金属可络合部分相结合的金属离子、以及将该造影剂的靶向部分与金属可络合部分相连接的接头，其中当将该螯合剂给予受试者时该未与金属离子相结合的部分结合坏死组织。

在一些实施例中，该造影剂的金属可络合部分包括一个氨基羧酸盐官能团。

在一些实施例中，该造影剂的氨基羧酸盐官能团是一个聚氨基羧酸盐官能团。

在一些实施例中，该造影剂的靶向部分能够络合一种金属，其中只有一个金属离子与造影剂相结合，并且金属离子与造影剂的摩尔比为1：1，并且其中该造影剂的两个部分中有一个包括一个未螯合的氨基羧酸盐官能团。

在一些实施例中,提供了一种造影剂，该造影剂包括X-L-Y^*M结构，其中X是该靶向部分，L是该接头，并且Y^*M是与该造影剂的金属可络合部分（Y）相结合的金属离子（M），并且其中只有一个金属离子与造影剂相结合，并且金属离子与造影剂的摩尔比是1:1。

在一些实施例中，本披露所述的造影剂用作治疗剂和/或诊断剂。

在一些实施例中，本披露所述的造影剂可以用于涉及坏死或与坏死相关的病理学的医学应用中。

在一些实施例中,本披露所述的造影剂用于制造适合在诊断成像或成像辅助应用中使用的化合物和/或药物，这些应用包括例如MRI、CT、SPECT、PET、MRI辅助应用、CT辅助应用、SPECT辅助应用、或PET辅助应用。

在一些实施例中，本披露所述的造影剂可以与药学可接受的载体结合提供。

在一些实施例中，本披露所述的造影剂可以用来监测正在进行的治疗方案的有效性。