[发明专利]用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月26日提交的美国临时申请号61/591,129、2011年11月18日提交的美国号61/561,763和2011年3月23日提交的美国临时申请号61/466,684的优先权的权益，将所有这些申请的内容以整体引入本文作为参考用于所有目的。

发明背景

注意力障碍-多动症(ADHD)是一种以症状比如冲动、活动过度和/或注意力不集中为特征的发展性疾病。活动过度在患有ADHD的儿童中很常见，但是往往在成年期消失。然而，超过一半患有ADHD的儿童在其整个生命期间持续具有注意力不集中的一些症状。

兴奋剂药物广泛地用作ADHD的药理学治疗。兴奋剂在短期内被认为在合适选择的患者中是安全的，并且似乎在超过五年的治疗中是良好耐受的，目前，美国批准用于治疗ADHD或ADD的活性药物试剂主要是多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的影响剂(affectors)。已批准的试剂包括苯丙胺和哌甲酯、右苯丙胺前药、二甲磺酸利右苯丙胺和atomoxotine。

治疗ADHD及其它CNS兴奋剂响应病症的挑战之一是整天在患者中递送和保持有效浓度，特别是在当对于上学或工作而言需要认知能力和专注度的早晨时间，以及当学生通常做家庭作业的傍晚或晚上。早期制剂依赖于每日给药两次立即释放制剂，引起顺应性问题。各种的长效制剂被开发了并且目前可获得，其已经在临床试验中显示出8-14小时有效(Brams et al.，Current Medical Research and Opinion，第26卷，第8期，第1809-1825页，August2010)。

概述

本文公开的组合物和方法提供用于治疗对中枢神经系统兴奋剂响应的疾病或病症的新的制剂和方法。这类病症包括，但不限于注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、发作性睡眠、白天睡眠过多(excessive daytime sleepiness)、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症(binge eating disorder)。所述组合物和方法可有效地治疗需要这样的治疗的成年人群、儿童人群和青少年人群。

所公开的组合物和方法提供了一种给药的常规方法，因为单剂量可以典型地在晚上上床前服用，或者在一个人就寝进行持续时间的睡眠的白天任何时间服用，并且在某些实例中药物延迟释放4至12小时，然后以控释或缓释方式释放。在一些实施方案中，组合物为水溶性胶囊，其包含包衣颗粒比如珠粒或小型片(minitablets)。这些颗粒在含药核芯上包覆有外部延迟释放包衣和内部缓释包衣。延迟释放允许受试者睡眠，并且随着组合物外层溶解和缓释层开始丧失其完整性，药物开始慢慢地释放。当患者正常醒来和为当天准备时，这会导致患者血清中存在低、但治疗水平的药物。在该缓释之后，药物释放速率增加约八至十小时或更长的时期，以在典型地一天的活动部分期间持续提供治疗量的药物。因此，本文公开的组合物和方法提供单剂量，其在睡眠前方便服用，并且从受试者正常醒来的时间至一天的活动部分中提供治疗效果。

尽管本文公开的组合物被描述为每天一次剂量是有效的，但是应当理解当在医师指导下需要时可以给予另外的剂量。本文的说明书主要涉及治疗具有例如从约9P.M.至约午夜睡眠，且睡眠6至9小时的典型时间表的人。然而，应当理解所述组合物和方法的用途和功效不限于这样的时间表，但是可以供具有不同的日时间表的人使用，比如夜班工人、或具有较长、较短或更多变睡眠模式的人。

在一些实施方案中，本文公开的组合物包括，但不限于片剂、包含在水溶性胶囊中的小型片或珠粒。小型片或珠粒可以包括含药核芯或药物包覆的惰性珠粒核芯，其中药物核芯或药物层也可以包含任选的崩解剂、渗透剂(osmagent)或致孔剂。在一些实施方案中，崩解剂可以是超级崩解剂。在一些实施方案中，药物层或核芯被缓释层包围，所述缓释层可以包括水不溶性的且水可渗透的聚合物层，其控制水的吸收速率和药物的释放。外部延迟释放层包覆在缓释层上。延迟释放层可以包含增塑剂或溶解性是pH依赖性的。因此，延迟释放层可以是pH依赖性层，其在pH低于5.0的水溶液中不溶，而在回肠(ilium)或结肠中较高的pH下可溶，或者其可以是pH非依赖性层。在一些实施方案中，外部pH依赖性层在回肠或结肠的较高pH下溶解。然后，随着缓释层丧失其完整性，缓释层破裂且释放出核芯中剩余的药物。