[发明专利]利福昔明的多晶型物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及利福昔明的一种多晶型物及其制备方法，以及包含该多晶型物的药物组合物。 

现有技术

利福昔明，IUPAC名称： 

(2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R，25S，26S，27S，28E)-5，6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五碳-[1，11，13]-三烯亚胺)-苯并呋喃-[4，5-e]-吡啶并-[1，2-α]-苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，25-乙酸基是分子式(I)的化合物： 

利福昔明是属于利福霉素家族的广谱抗生素，没有全身活性。根据它的理化特性，它在胃肠道不吸收，且因此在胃肠道内发挥它的抗微生物作用。利福昔明因此在治疗腹泻和通常由E.coli引起的胃肠道微生物感染上具有应用，E.coli是一种不能穿透胃肠道粘膜而保持与胃肠液接触的微生 物。利福昔明也在肠道易激综合征(irritable bowel syndrome)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、憩室炎(diverticulitis)的治疗和肠的外科手术之前的抗生素预防上有应用。 

美国专利US4,341,785首次描述了利福昔明，连同其制备的方法及其结晶方法。然而，该专利没有提到利福昔明的多晶现象。 

如众所周知，对于分子，多晶现象来源于修饰其构象，生成不同分子间和分子内相互作用方式，特别是氢键以稳定原子的不同空间排列的可能性。 

具有多晶现象的有机化合物的可能性从来无法预见。所以不可能预测一种物质的多晶型物的数目，其稳定性(这确定有效成分或包含它的药物组合物可以被贮存的时间)，其在不同溶剂中的溶解性(对配制药物组合物中的化合物必要的工作过程可能有影响)，其生物利用度，以及与药物应用有关的其他特征。 

利福昔明的多晶型形式及其合成与纯化的方法描述于现有技术领域的各种文献中。 

专利申请EP1557421 A1描述了利福昔明的三种多晶型物。第一种，表示为α，具有粉末X-射线衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值6.6°、7.4°、7.9°、8.8°、10.5°、11.1°、11.8°、12.9°、17.6°、18.5°、19.7°、21.0°、21.4°和22.1°处呈现峰。第二种形式，表示为β，具有X-射线粉末衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值5.4°、6.4°、7.0°、7.8°、9.0°、10.4°、13.1°、14.4°、17.1°、17.9°、18.3°和20.9°处呈现峰。最后，在该申请中引用的第三种多晶型形式，表示为γ，具有较小的结晶度并且具有粉末X-射线衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值5.0°、7.1°和8.4°处具有峰。 

专利申请WO2006/094662 A1描述了利福昔明的两种多晶型形式，分别表示为δ和ε；第一种多晶型形式具有在按重量计从2.5到6％的范围内的水含量(优选从3到4.5％)，以及粉末XRD光谱，该光谱在2θ角度值5.7°、6.7°、7.1°、8.0°、8.7°、10.4°、10.8°、11.3°、12.1°、17.0°、17.3°、17.5°、18.5°、18.8°、19.1°、21.0°和21.5°处具有峰；第二种多晶型形式具 有粉末XRD光谱，该光谱在2θ角度值7.0°、7.3°、8.2°、8.7°、10.3°、11.1°、11.7°、12.4°、14.5°、16.3°、17.2°、18.0°和19.4°处具有峰。 

最后，专利申请WO2009/108730 A2描述了利福昔明的其它形式。特别的，该文件描述了ζ形式，η形式和ι形式。在该文件中，ζ形式由9个不同可能组的特征峰来确认，η形式由16个不同可能组的特征峰来确认，ι形式由20个不同可能组的特征峰来确认，这些未在这里报告。 

因为药物化合物的固体形式的结晶形式和形态可影响其理化特性和生物学特性，甚至达到相当大的程度，对于已知药物化合物的新多晶型形式的研究指向发现具有改善的药理学特性(更低的要求剂量，更迅速的作用，等)的利福昔明的新的多晶型物。 

本发明的一个目的是提供利福昔明的一种新的多晶型形式，并提供其生产的方法。 

发明概述

本专利申请的发明者现在已确认了利福昔明的一种新的结晶或多晶型形式。