[发明专利]抗-CD19类美登素免疫缀合物抗体在治疗B-细胞恶性肿瘤症状中的用途

说明书

本发明涉及抗-CD19类美登素(maytansinoid)免疫缀合物在治疗B-细胞恶性肿瘤症状中的用途。

B细胞表达的细胞表面分子及其恶性对应物(counterpart)是免疫疗法的重要靶标。

CD19是B淋巴细胞谱系最早的分化抗原，其在大多数B细胞中表达，但在浆细胞、干细胞中或在正常骨髓谱系中未检测到。

因此，CD19在来自所有B细胞来源的瘤(B细胞非何杰金氏淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)的肿瘤细胞中表达，除了骨髓瘤。

B-细胞非何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)是美国第五大最常见的恶性肿瘤，而且发病率持续增长，尤其在老年患者中。尽管患有血液恶性肿瘤的患者在过去十年期间已从使用常规药物疗法的治疗优化中受益，但大部分患者仍死于他们的疾病，并且药物疗法仍有高毒性。因此，未来对开发新的疗法以提高淋巴瘤患者的存活率和生活质量的努力必须包括特异性靶向癌细胞并且显示改进的安全性和功效的策略。

HuB4-DM4是由特异性靶向CD19抗原的人源化IgG1单克隆抗体huB4构成的抗体药物缀合物，huB4通过二硫键与类美登素衍生物DM4 (一种有效的微管蛋白抑制剂)缀合。HuB4-DM4缀合物SAR3419的结构在图1中公开，而且抗体的重链和轻链的序列在所附的序列表中列出，所述轻链具有SEQ ID NO. 7所示的序列，所述重链具有SEQ ID NO. 8所示的序列。

在与CD19抗原结合后，HuB4-DM4缀合物经过内化和细胞内释放DM4。

在首次用于人体的研究TED6828中，测试了7个剂量水平(10 mg/m2-270 mg/m2)的HuB4-DM4缀合物SAR3419，将该缀合物每3周一次持续6个周期(N=39) IV给予具有难治性/复发性CD19+NHL的患者。最大耐受剂量(MTD)是每3周160 mg/m2。剂量限制性毒性是可逆的角膜毒性。最常见的药物相关毒性是眼睛的(所有等级)，其在43.5%的患者中观察到，其中15.4%是3级/4级。主要由与角膜上皮上的微囊沉积有关的视力模糊组成的毒性(角膜毒性)在所有病例中是可逆的。

该试验的初步结果已发表在ASH 2009 (Younes等人ASH ANNUAL Meeting Abstracts, 2009, 114(22):585)的摘要中。

目前已发现，有可能减轻毒性、特别是眼睛毒性，其由通过使用另一剂量方案给予HuB4-DM4缀合物的HuB4-DM4缀合物治疗引起。

此外还显示，缀合物SAR3419允许治疗具有B-细胞非何杰金氏淋巴瘤、特别是扩散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。

本发明涉及本文公开的方法、组合物和制品(article)。

一方面，本发明提供在需要治疗的患者中治疗CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。

在一个具体的实施方案中，所述方法包括用减轻由治疗引起的眼睛毒性的剂量方案，给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。

在一个实施方案中，该毒性由用HuB4-DM4缀合物的治疗引起。

在该方法另一具体的实施方案中，与眼睛相关的不良事件(所有等级)的发生率低于40%。

在该方法另一具体的实施方案中，3或4级与眼睛相关的不良事件的发生率低于13%。

该方法是安全和有效的。

尽管本发明主要涉及在需要治疗的患者中治疗CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状，但无论细胞内CD19表达水平如何，亦可治疗B-细胞恶性肿瘤症状。

因此，另一方面本发明提供在需要治疗的患者中治疗B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。

这些治疗的方法可包括给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物的步骤，以及给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物的步骤，其中后续剂量在时间上彼此分开约1周。

在本方法的一个具体实施方案中，给予初始剂量后，接着给予至少6次在时间上彼此分开约1周的剂量。在另一实施方案中，初始剂量后，接着给予至少7次或8次在时间上彼此分开约1周的剂量。

在本方法另一具体的实施方案中，给予初始剂量，接着给予6-14次在时间上彼此分开约1周的剂量。在另一实施方案中，给予初始剂量后，接着给予7-13次剂量或8-12次剂量。