[发明专利]通过使用环化脱水试剂的N‑氧化物的N‑脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体

说明书

相关申请的交叉引用

本发明请求2011年5月2日提交的共同在审美国临时申请第61/481,359号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。

发明领域

本发明涉及用于制备吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)的新方法和中间体。在一个具体实例中，所述方法从羟吗啡酮或羟可酮N-氧化物开始，并且包括使用环化脱水试剂形成噁唑烷中间体。

发明背景

通过从天然鸦片制剂(如吗啡、可待因、蒂巴因或东罂粟碱(oripavine))半合成可得多种吗啡拮抗剂(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)，参见路线1。这些化合物在医学中广泛用作拮抗剂(纳曲酮和纳洛酮)和混合激动剂/拮抗剂(纳布啡)。纳曲酮已长期用于酒精中毒的治疗，并且是(用于治疗酒精中毒和阿片样物质依赖的延长释放注射混悬剂)中的活性成分。纳洛酮是用于逆转阿片样物质过量的中的活性成分，并且与下列药物联用以缓解副作用，所述药物为用于治疗阿片样物质成瘾的丁丙诺啡用于治疗疼痛的替利定以及用于预防和/或治疗疼痛治疗期间的阿片样物质诱发的大肠机能障碍的羟可酮纳布啡是中的活性成分，并且以非常低的剂量用于疼痛的治疗(特别是对于女性)。

路线1

通过氧化蒂巴因或东罂粟碱以将C-14羟基引入多种天然吗啡烷中来制备羟可酮和羟吗啡酮已应用于大规模实践，其具有高效率。对于如可待因、吗啡或氢可酮的化合物，在C-14处直接C-H氧化的方法已有报道，但目前不是非常有效或实用。另一方面，天然鸦片制剂的N-脱甲基化仍为挑战，特别是在效率或环保操作和试剂方面。对于脱甲基化已应用多种方法；这些方法包括使用溴化氰(von Braun反应)ⁱ、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯ⁱⁱ、1-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)ⁱⁱⁱ以及微生物方案^iv(包括近期公布的应用真菌生物转化的方法^v)。将数种吗啡生物碱用刺孢小克银汉霉(Cunninghamella echinulata)菌株及一些其它菌株生物转化，以合理的收率和纯度生成游离胺。当放大规模并通过产生在大肠杆菌(E.coli)载体中表达需要的真菌细胞色素的转基因载体而改进时，这样的方法会作为环保的N-脱甲基化方案而具有巨大潜力。

近来，Scammells^vi报道了数种吗啡烷N-氧化物由铁(II)以及铁(0)催化的N-脱甲基化。Smith^vii等人研发了通过将对应的N-氧化物用Fe(II)系还原剂在甲酸的存在下处理以形成噁唑烷，从而将N-甲基化的6-氧代-14-羟基吗啡烷转化为相应的脱甲基化合物。所述噁唑烷通过酸性水解可被转化为相应的脱甲基吗啡烷，如路线2所示。不管7、8碳键是不饱和还是饱和，N-氧化物向相应的噁唑烷的转化同样适用，如路线2中用羟吗啡酮所示。

路线2

已经以多种方式用其它官能团测得，伯吉斯(Burgess)试剂的反应性长期仅与醇的脱水相关。通过伯吉斯试剂与环氧化物^viii和1,2-二醇^ix的反应实现了顺式稠合磺胺内酯(sulfamidate)的合成；并且证明伯吉斯试剂以高收率将硫醇(thiol)氧化为二硫化物^x。该试剂的新应用^xi及其更热稳定的形式^xii正在报道，包括其手性助剂形式^xiii，并且该试剂已在天然产物合成中广泛使用^xiv。

发明概述

因为已良好地确立天然鸦片制剂向它们的C-14羟基衍生物的转化，所以通过N-脱甲基化和烷基化将羟吗啡酮直接转化为其相应的类似物是方便的。本发明报道了环化脱水试剂(如伯吉斯试剂)与衍生自例如羟吗啡酮和羟可酮的N-氧化物的出乎预料的反应，以提供相应的噁唑烷，以及这些噁唑烷向纳曲酮、纳布啡、纳洛酮和其他类似物的有效转化。

因此，本发明包括制备式I化合物的方法：

其包括：

(a)在提供式III的化合物的条件下将式II化合物与氧化剂反应：

以及

(b)在提供所述式I化合物的条件下将所述式III化合物与环化脱水试剂反应，

其中

表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；