[发明专利]通过使用环化脱水试剂的N‑氧化物的N‑脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体

权利要求书

1.制备式I化合物的方法：

其中

表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；

R¹和R²独立地选自C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、C_1-10亚烷基C_6-10芳基、C_1-10亚烷基C_3-10环烷基和PG，当表示=O时，则R²不存在；并且

PG为保护基，

所述方法包括：

(a)在提供式III化合物的条件下将式II化合物与氧化剂反应：

其中

表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；

R¹和R²独立地选自C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、C_1-10亚烷基C_6-10芳基、C_1-10亚烷基C_3-10环烷基和PG，当表示=O时，则R²不存在；并且

PG为保护基；以及

(b)在提供所述式I化合物的条件下将所述式III化合物与环化脱水试剂反应：

其中在所述式I、II和III化合物中，R¹和R²中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R¹和R²中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。

2.权利要求1的方法，其中所述式I化合物选自式I(a)、I(b)和I(c)化合物：

其中

表示单键或双键；

R¹和R²独立地选自C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、C_1-10亚烷基C_6-10芳基、C_1-10亚烷基C_3-10环烷基和PG，并且PG为保护基；且

R¹和R²中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R¹和R²中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。

3.权利要求1或2的方法，其中R¹和R²独立地选自C_1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C_3-6环烷基、C_1-6亚烷基C_6-10芳基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基和PG。

4.权利要求3的方法，其中R¹和R²独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氧化剂为过氧化物或过酸。

6.权利要求5的方法，其中所述氧化剂为间氯过苯甲酸(mCPBA)。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述环化脱水试剂选自伯吉斯试剂、TsCl、CrO₃、DCC、XtalFluor^TM和羰基二咪唑，优选伯吉斯试剂。

8.权利要求7的方法，其中使用伯吉斯试剂从所述式III化合物提供所述式I化合物的条件包括约-50℃至约50℃的温度、在惰性有机溶剂中或有机溶剂的混合物中、持续将所述式III化合物向所述式I化合物的转化进行至充分程度的时间。

9.权利要求8的方法，其中所述伯吉斯试剂和所述式III化合物以约1.5:1至约1:1的摩尔比使用。