[发明专利]用于制备丙型肝炎病毒抑制剂的方法

说明书

发明领域

本发明涉及可用于制备可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂且可用于治疗由HCV引起的病症的化合物的合成方法。具体而言，本发明涉及新颖的氧化方法，所述方法可用于制备式I化合物：

    I

和相关化合物，包括其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，且包括其立体异构体。

发明背景

在大量被感染的个体中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(诸如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。HCV感染的现行治疗包括：单独使用重组干扰素-α或将其与核苷类似物利巴韦林联合使用的免疫疗法。

一些病毒编码的酶是治疗干预的假定靶标，所述酶包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解螺旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA依赖性的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-端结构域，并且被视作主要药物靶标，因为它负责在NS3/4A位点处的分子内切割，并且负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B连接处的下游分子间加工。

美国专利号7,012,066描述了可用作HCV NS3抑制剂且可用于治疗HCV和由HCV感染造成的病症的化合物。美国专利号7,728,165、7,723,531、7,595,419、7,569,705、7,528,263、7,326,795、7,309,717和6,992,220；美国专利申请公开号US2011/0034705、US2010/0256393、US2010/0145069、US2010/0145013、US2010/0113821、US2009/0326244 US2008/0254128和US2008/0193518；和国际专利申请公开WO2009/073380描述了用于制备这样的化合物的方法。然而，持续需要用于制备作为在NS3/4A位点处的分子间切割的有效抑制剂的化合物的改进的化学方法。本公开内容满足了该需要。

发明概述

本发明涉及可用于合成式I化合物和相关化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物且包括其立体异构体)的化学方法，所述化合物可用作丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂。

本发明的化学方法相对于先前已知的程序提供了优点且包括获得式I化合物的有效途径。具体而言，本发明方法提供制备式I化合物的无卤素氧化方法。

更具体而言，本发明涉及用于制备式I化合物的方法，

   I

其中：

Α和Ε独立地选自直接键和C₁-C₆亚烷基；

R¹是-NH(C₁-C₈烷基)、 或；

R²是C₁-C₈烷基；

R³独立地选自C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基(C₃-C₈环烷基) 和被取代的C₁-C₈烷基(C₃-C₈环烷基)；或

R⁴和R⁵各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₈烷基(C₃-C₈环烷基)和被取代的C₁-C₈烷基(C₃-C₈环烷基)；

或者R⁴和R⁵可以一起形成C₃-C₈环烷基；

R⁶和R⁷独立地是H或C₁-C₈烷基；

该方法包括：

使式II化合物：

    II