[发明专利]包含抗-ERBB3药剂的联合治疗

说明书

技术领域

本文中所公开的本发明的各种方面涉及用于治疗癌症的方法和组合物。

背景技术

大约75%的乳腺癌是雌激素受体（ER）阳性的。其它癌症也是ER阳性的（ER+）。雌激素受体介导的细胞内信号可以提高细胞分裂的频率并且促使肿瘤生长。尽管抗内分泌治疗剂（anti-endocrine therapies）如他莫昔芬、氟维司群和来曲唑在治疗ER+乳腺癌患者方面已经显示了显著的功效，但是对这类治疗的固有抗性或获得的抗性已经限制了它们的成功。

在乳腺癌和其它癌症中的人类表皮生长因子受体2（HER2，或ErbB2）的扩大的发病率已经导致了将ErbB2作为治疗目标的药物的研究与开发。尽管抗ErbB2单克隆抗体曲妥珠单抗和ErbB1/ErbB2双重受体酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼两者在临床中已经接近成功，但是许多患者不能受益于这些药物。此外，在使用这些治疗剂长期治疗之后最初响应的大部分患有肿瘤的患者将最终复发。

在相互作用的强度方面，ErbB2/ErbB3异源二聚体是最有效的ErbB受体配对，其影响了受体酪氨酸磷酸化，并且通过有丝分裂原（mitogen）激活的蛋白激酶和磷酸肌醇-3激酶通路来影响下游信号。调蛋白（Heregulin）是ErbB3的主要配体，并且通过ErbB2/ErbB3异源二聚体激活信号。当前ErbB2的靶向治疗不能有效地抑制调蛋白激活的信号。MM-111是双特异性抗ErbB2/抗ErbB3抗体，该抗体阻断调蛋白结合至ErbB2/ErbB3并且抑制调蛋白激活ErbB2/ErbB3而不显著的影响ErbB2生物学活性。在HER-2+胃癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌的临床前模型中，MM-111抑制ErbB3磷酸化、细胞周期进程和肿瘤生长。

因此，存在对于提供ErbB3激活的改善的抑制（例如，配体诱导的活性）的疗法和治疗策略以及对于提供雌激素受体信号活性或ErB1与ErbB2受体信号活性的提高的抑制的疗法和治疗策略的需要。

在癌症的治疗中，联合给予多种抗癌症药物（联合治疗）通常比单独治疗提供更好的治疗结果。这种结果可以是次加性的、加性的、或超加性的。就是说两种抗癌症药物（其中每一种提供了可定量的益处）的组合效果，可以是小于、等于、或大于每种药物的益处的总和。例如，两种药物，当单独使用其中的一种来治疗致命的癌症时提供了平均一年延长的无进展生存率（progression free survival），一起使用时可以提供<24个月的延长（例如，18个月的延长）、约24个月的延长、或>24个月的延长（例如，30个月的延长）的无进展存活率。通常，用于癌症治疗的联合治疗提供了显著的次加性结果。接近加性的、加性的、或超加性的结果是最期望的，但是只有很少的发生。此外，当共同给予两种药物时已知许多药物改变了生物利用度、或相反影响了其它药物的安全性。作为在联合治疗中首次使用的新药物，在患者中可能观察到导致药物-药物相互作用介导的毒性的无法预料的、危险的药物-药物相互作用。

因此，用于安全地给予联合治疗的方法包括给予用于癌症治疗的ErbB2/ErbB3异源二聚体靶向的药剂，并且尤其需要产生接近加性的、加性、或超加性的结果的组合物。

发明内容

本文中提供的是对于抑制ErbB3活性有效的并且对于抑制雌激素受体活性有效的方法和组合物。也提供了对于抑制ErbB3活性有效的并且对于抑制ErB1和/或ErbB2活性有效的的方法和组合物。这些方法和组合物对于治疗肿瘤，如恶性肿瘤，以及对于治疗其它癌症是有用的。

在第一实施方式中，提供了治疗患有恶性肿瘤的受试者的方法，其中，肿瘤是表达ErbB2的或过表达ErbB2的肿瘤（例如，HER⁺⁺或HER⁺⁺⁺肿瘤）并且肿瘤可以是黑色素瘤、透明细胞肉瘤、头颈部瘤、子宫内膜瘤，前列腺瘤，乳腺瘤、卵巢瘤、胃瘤、结肠瘤、结直肠瘤、肺瘤、膀胱瘤、胰腺瘤、唾液腺瘤、肝脏瘤、皮肤瘤、脑瘤或肾脏瘤。该方法包括将亦或有效量的抗雌激素药剂亦或有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂与有效量的抗ErbB3药剂，例如，双特异性抗ErbB2/抗ErbB3抗体（例如，包含在SEQ ID NO:1中给出的氨基酸序列的抗体）和可选地有效量的曲妥珠单抗结合共同给予受试者。