[发明专利]膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用作医药、农药和工业制品的原料的膦酰基丁烯酸衍生物、特别是涉及三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯的制造方法、以及使用三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯的有用的化合物的制造方法。 

背景技术

膦酰基丁烯酸衍生物由于其高功能性，在各种化合物的合成中使用，特别是三乙基-3-甲基-4-膦酰基丁烯酸酯［(2E,Z)-4-(二乙氧基膦酰基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯。以下，也称为“TEMPC”］用作医药、农药和工业制品的原料，例如，可用在具有下式所示的3-甲基-戊-2,4-二烯酸残基（实线所包围的部分）的化合物的合成中。 

其中，已知(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸（通用名：维甲酸）用作急性前骨髓球性白血病（Acute promyelocytic leukemia）治疗剂，(2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-壬-2,4,6,8-四烯酸乙酯（通用名：阿维A酯（Etretinate））用作银屑病、鱼鳞癣类等的治疗剂，(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸（通用名： 培瑞维A酸（peretinoin））用作肝细胞癌复发抑制剂，TEMPC能够作为这些化合物的重要的制造原料（专利文献1）。 

TEMPC，已知能够如下述流程1所示，通过使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯与亚磷酸三乙酯反应的阿尔布佐夫反应（Arbuzov反应）来制造。 

[流程1] 

关于该反应，具体而言，例如，报道了如下的方法：使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的顺式体和反式体的混合物与亚磷酸三乙酯在90℃反应3小时之后，进行蒸馏，作为顺式体/反式体＝40/60的混合物得到TEMPC的方法（非专利文献1）；使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的反式体与亚磷酸三乙酯在120℃反应30分钟之后，通过蒸馏除去溴乙烷，再反应2小时之后进行蒸馏，由此得到TEMPC的反式体的方法（非专利文献2）；或者使4-溴-3-甲基丁烯酸乙酯的反式体与亚磷酸三乙酯在165～175℃反应5分钟之后，进行蒸馏，得到TEMPC的反式体的方法（非专利文献3）。 

现有技术文献 

专利文献 

专利文献1：日本特开2004-331654号公报 

非专利文献 

非专利文献1：Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,22,807-17;1985 

非专利文献2：Tetrahedron,42,2635-42;1986 

非专利文献3：J.Chem.Soc.Perkin Trans1,1995,785-99 

非专利文献4：J.Econ.Entomol.,44,405-418;1951 

发明内容

发明所要解决的课题 

本发明的发明者们首次发现，在用非专利文献1至3中所记载的方法制造TEMPC时，副产下式所示的焦磷酸四乙酯（tetraethyl  pyrophosphate。以下，也称为“TEPP”）。 

TEPP等焦磷酸酯具有胆碱酯酶抑制作用等强烈的神经毒性，还具有杀虫作用（非专利文献4），因此，TEPP也曾经作为有机磷类农药使用。因此，将其除去或者降低，不仅提高TEMPC及将其作为原料合成的化合物的品质，而且从确保制造操作者的安全性来看都是重要的。但是，非专利文献1至3中，对于TEPP的存在既没有记载也没有暗示，本发明的发明者们也无法预想TEPP的生成。另外，专利文献1中所记载的方法，不能除去或降低TEPP。 

因此，本发明的课题在于提供一种高品质的膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法。更具体而言，本发明的课题在于提供一种降低了焦磷酸酯的含量的膦酰基丁烯酸衍生物的制造方法，更优选提供一种降低了TEPP的含量的TEMPC的制造方法。 

用于解决课题的方法