[发明专利]新的氨基-吡咯啉衍生物及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途

说明书

本发明涉及新的氨基-吡咯啉（amino-pyrrolinic）衍生物及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途。

代谢综合征（也称为X综合征或代谢障碍综合征）是心血管征状的组合，尤其是动脉高血压和代谢征状（高胆固醇血症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、腹部肥胖）的组合(Reaven,G.M.1998.Banting lecture1988;Role of insulin resistance in human disease.Diabetes37:1595-1607)。所有这些征状的组合被公认为会形成重大的心血管和代谢危险因素。该代谢综合征的并发症具体地是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肾功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、肥胖。该危险因素的流行随国家而异。尽管如此，它倾向于在世界上任何地方的约30%的一般人群中发生。它的快速变化是最重要的，且引起重大公共卫生问题。

代谢综合征的当前药物治疗由药物联合形成，所述药物联合由各自仅作用于代谢综合征的3-6个要素中的一个要素的药物组成，其中包括：抗高血压药(有时是几种的联合)与降血糖药(有时是几种的联合)与降血脂药(有时是几种的联合)的组合。

这些组合会产生众多不良作用，且一些例如他汀类药物成本很高。

尽管几项研究已经证实，代谢综合征与甚至在没有高血压存在下通过肌肉交感神经活动(MSNA)的增加测得的交感神经活动过度有关(Huggett R.J.;Burns J.;Mackintosh A.F.;Mary D.A.S.G.Sympathetic Neural Activation in Nondiabetic Metabolic Syndrome and Its Further Augmentation by Hypertension.Hypertension,2004,44:847-852)，没有计划将目前可得的能够抑制交感神经系统的药物用于治疗代谢综合征和它的后果。

咪唑啉受体(IR)参与几种生物学调节系统。主要系统是通过交感神经系统对高血压的调节(Bousquet,P.;Feldman,J.Drugs Acting on Imidazoline Receptors:a Review of their Pharmacology,their Use in Blood Pressure Control and their Potential Interest in Cardioprotection.Drugs1999,58,799-812;Head,G.A.;Mayorov,D.N.Imidazoline Receptors,Novel Agents and Therapeutic Potential.Cardiovasc.Hematol.Agents Med.Chem.2006,4,17-32)。

它们也参与其它生理病理学功能诸如胰岛素分泌(Chan,S.L.F.Clonidine-displacing Substance and its Putative Role in Control of Insulin Secretion:A Minireview.Gen.Pharmacol.1998,31,525-529)、眼内压的调节(Chu,T.C.;R,S.R.;Ogidigben,M.J.;Potter,E.D.Potential Mechanisms of Moxonidine-induced Ocular Hypotension:Role of Norepinephrine.J.Ocul.Pharmacol.Ther.1997,13,489-496)和心率控制(Roegel,J.C.;de Jong,W.;Monassier,L.;Feldman,J.;Bousquet,P.Comparative Effects of Idazoxan,Prazocine and Yohimbine on Coronary Ligation-induced Arrhythmias in Spontaneously Hypertensive Rats.J.Cardiovasc.Pharmacol.1996,27,226-234)。

IR被分类为3种主要亚型IR₁、IR₂和IR₃。第一种亚型IR₁位于脑干的延髓腹外侧区头端(RVLM)，且参与心血管功能的中枢调节。