[发明专利]保护基所结合的羟基的脱保护方法

说明书

技术领域

本发明涉及对被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇化合物高效地进行脱保护的方法。

背景技术

以往，在进行各种有机合成反应时，经常会将原料化合物中的醇羟基保护为惰性的形态。通常，“保护”通过使统称为保护基的化合物直接结合于欲惰性化的醇羟基来进行。所需的反应结束后，通过利用适当的反应将羟基所结合的化合物除去，从而使被保护的羟基以原来的状态游离。该操作即“脱保护”。

作为在比较温和的条件下能保护或脱保护的保护基，已知有叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)。

作为用TBS基进行保护的方法，已知有使叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑与醇在室温、二甲基甲酰胺溶剂中作用的方法，及使叔丁基二甲基氯硅烷和硫化锂与醇在室温、乙腈溶剂中作用的方法等，能在温和的条件下容易地转化为TBS醚。这里，TBS醚是指由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)保护的醇。

TBS醚在碱性条件下稳定，在与醇盐或烯醇盐、氢化铝锂等亲核试剂，及正丁基锂或格氏试剂、六甲基二硅基胺基锂等有机金属化合物，铬酸等氧化剂等的反应中也呈惰性，所以可以在醛醇缩合反应(Aldol Reaction)、维蒂希反应、斯文氧化等的反应中作为醇保护基而广泛使用。特别是作为天然物及其衍生物、中间体等中对酸不稳定的化合物的保护基极为有用。作为天然物，可例举β-内酰胺及大环内酯等抗生素、前列腺素及白细胞三烯等脂质关联物质、核酸及糖类、紫杉烷类及Furaquinocin(日文：フラキノシン)类等抗癌剂、银杏内酯、水螅毒素等，多用于这些天然物的衍生物及中间体等。

关于TBS基的脱保护方法，非专利文献1中进行了汇总。TBS基的通常的脱保护方法大致可分为采用氟化物离子的方法和采用酸(布朗斯台德酸、路易斯酸)的方法。作为除此以外的方法，虽然报告了使用N-溴代丁二酰亚胺及二异丁基氢化铝、钯络合物的例子，但均不是具有基质通用性的方法。

作为采用氟化物离子的脱保护方法，可例举使用氢氟酸的方法，使用吡啶·nHF或三乙胺·nHF等氟化氢的胺络合物的方法，使用氟化铯、氟化钾、硼氟化锂(LiBF₄)、氟化铵等无机盐的方法，使用四丁基氟化铵(TBAF)等有机盐的方法。但是，氢氟酸的毒性高，因此不容易操作。氟化氢的胺络合物与氢氟酸相比虽然安全性较高，但仍存在氟化氢游离的危险性，且作为脱保护剂的能力比氢氟酸低，价格也高。无机的氟化物盐在脱保护通常所用的有机溶剂中的溶解度低，因此作为脱保护剂的能力也不足。

四丁基氟化铵(TBAF)在安全性、有机溶剂中的溶解度、作为脱保护剂的能力方面与其他具有氟化物离子的脱保护剂相比较优异，所以频繁被用于TBS基的脱保护。

但是，如果使用TBAF，则反应后会残存大量的铵盐，为了将其除去而需要添加水进行萃取清洗。该操作在特别是大规模的制造时会成为非常繁杂的工序，所以不适于大规模的制造。为了避免脱保护后的萃取清洗工序，非专利文献2中在将醇羟基用TBAF脱保护后，在反应液中添加离子交换树脂和碳酸钙而使TBAF及其他铵盐与离子交换树脂进行离子结合，进行过滤，由此来除去铵盐。但是该方法中，需要进行过滤来代替萃取清洗工序。

此外，TBAF是碱性化合物且氟化物离子具有亲核性，所以具有无法用于与对碱性条件弱的化合物或亲核试剂发生反应的化合物的缺点。TBAF还具有难以对立体混合的TBS醚进行脱保护的性质，因此在例如仲醇的TBS醚的脱保护时常常需要高温、长时间。