[发明专利]新颖吲哚啉酮蛋白激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新颖吲哚啉酮化合物，其可有效治疗与异常VEGFR-1（Flt-1）或VEGFR-2（KDR）活性相关的病症。还揭示了包含这些化合物的医药组合物、利用包含这些化合物的医药组合物治疗疾病的方法和其制备方法。

背景技术

VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）活性已经与细胞生长、分化和增殖联系起来。VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）相关的细胞活性与人类病症之间的明显联系已经使人大量地尝试去鉴别调节其活性的方式和鉴别充当其抑制剂的小分子。举例来说，来自美国专利第6,573,293号的舒尼替尼（sunitinib）被开发成具有商标Sutent^?的药品。然而，有众多与舒尼替尼疗法相关的副作用，例如疲劳、腹泻、恶心、厌食症、高血压、皮肤发黄变色、手足皮肤反应和口腔炎。严重（3级或4级）不良事件在高达10%的患者中出现，并且包括高血压、疲劳、无力、腹泻和化学疗法诱发的肢端红斑。与舒尼替尼疗法相关的室验室异常包括脂肪酶、淀粉酶、嗜中性白细胞、淋巴细胞和血小板的异常。甲状腺功能低下和可逆红血球增多也与舒尼替尼相关。此外，RCC中研究的患者中50%需要减少剂量以便控制舒尼替尼的显著毒性，并且其在剂量减少的子群的功效从未被公开。需要开发毒性和功效型态更佳的新颖化合物用于癌症治疗。

发明内容

本发明是针对新颖吲哚啉酮化合物，其抑制VEGFR-1（Flt-1）和/或VEGFR-2（KDR），并且调节与VEGFR-1（Flt-1）和/或VEGFR-2（KDR）相关的病症，例如癌症。

因此，在一个方面，本发明涉及式I的新颖吲哚啉酮：

    式I

和其医药学上可接受的盐或前药；

其中R₁选自由以下各物组成的群组：F、Cl、Br、CF₃、CCl₃、CN、SO₂NHR、COR、CONHR和R；其中R₂ = R；其中X = CH或CR；其中Y是O、NH或NR；其中n = 2-4；并且其中R是H、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基。

在第二方面，本发明是针对一种合成式I化合物的方法，其通过使与反应来产生式I化合物。

可以通过使与反应而制备。

在第三方面，本发明是针对一种式II化合物：

    式II

 和其医药学上可接受的盐或其前药。

最后，本发明还针对一种治疗或预防与VEGFR（例如VEGFR-1（Flt-1）或VEGFR-2（KDR））相关的病症的方法。

附图说明

无。

具体实施方式

定义

除非另外陈述，否则说明书和权利要求书中所用的以下术语具有下文论述的含义：

“烷基”是指饱和脂族烃基，其包括具有1到20个碳原子的直链和分支链基团。烷基可以是经取代或未经取代的。

“环烷基”是指3到8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠合环（“稠合”环系统意指系统中的每个环与系统中的每个其他环共用一对相邻的碳原子）基团，其中一或多个环可以含有一或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。

“芳基”是指具有1到12个碳原子、具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠合环多环（即共用一对相邻的碳原子的环）基团。芳基的实例是（但不限于）苯基、萘基和蒽基。芳基可以是经取代或未经取代的。

“烷氧基”是指-O-(未经取代的烷基)和-O-(未经取代的环烷基)。代表性实例包括（但不限于）例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“芳氧基”是指-O-芳基（如本文中所定义）和-O-杂芳基。代表性实例包括（但不限于）苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等和其衍生物。

“卤基”是指氟、氯、溴或碘，优选地是氟或氯。