[发明专利]含有脂质纳米颗粒和皮质类固醇或维生素D 衍生物的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及含有脂质纳米颗粒和作为活性成分的皮质类固醇和/或维生素D类似物的组合物，制备所述脂质纳米颗粒的方法和所述组合物在治疗皮肤疾病和病症中的用途。

发明背景

异位性皮炎(AD)是慢性复发的炎症性皮肤疾病，因为该疾病影响全部儿童的10-20%，所以在婴儿期早期中高度流行(Katoh,J.Dermatol.36,2009,367-376页)。该疾病特征为瘙痒、红斑、苔藓样硬化、丘疹和干燥皮肤，具有受损的表皮屏障和皮肤感染的倾向(Reitamo等人，异位性皮炎教科书（Textbook of Atopic Dermatitis），第一版，Informa Healthcare，伦敦，2008)。AD的发病机制一直主要归因于免疫异常。然而，几个最新研究结果显示缺陷皮肤屏障在AD中的重要性，其为炎症过程的驱动器和接触皮肤免疫细胞的抗原。AD和遗传性角质纤丝聚集蛋白缺陷之间非常显著的关系已显示皮肤屏障破坏在AD发病机制中是极重要的(Palmer等人，Nat.Genet.38,2006,441-446页;Weidinger等人,J.Allergy Clin.Immunol.118,2006,214-219页)。

目前，AD的一线治疗是局部用皮质类固醇，它们与湿润剂(moisturizers)联合显示广泛的抗炎和免疫抑制作用，其能够帮助缓解干燥皮肤，并修复屏障(Reitamo等人，见上)。具有高含油量的软膏剂或乳剂通常是皮肤科医生优选的，因为它们在保持皮肤水合方面更有效，并可提高所用药物的穿透性(Wiedersberg等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.68，2008，453-466页；Reitamo等人，见上)。然而，这些类型制剂的护肤品可接受性可能是差的，这反映在AD患者较低的顺应性方面(Yentzer等人，J.DrugsDermatol.9，2010，324-329页)。并且，药物从常规溶媒例如软膏剂和乳剂中的释放和随后的皮肤渗透可能是非常有限的，且涉及不确定的递送，例如药物水平可能太低，以至于在一些患者中不产生疗效，并在其他患者中引起副作用或全身性渗透(Korting和Schaefer-Korting，Handbook Exp.Pharmacol.，2010，435-468)。AD中皮肤屏障受损的事实进一步使药物向皮肤的靶向递送复杂化，因为屏障状况对穿透进和渗透过皮肤的药物量是至关重要的(Bronaugh和Stewart，J.Pharm.Sci.74，1985，1062-1066页；Moon和Maibach，外源性皮肤病.环境性皮炎(Exogenous Dermatoses.Environmental Dermatitis)(Menne和Maibach，编)，CRC，Boca Raton，1991，217-226页；Simonsen和Fullerton，Skin Pharmacol.Physiol.20，2007，230-236页；Wilhelm等人，J.Invest.Dermatol.97，1991，927-932页)。

优化皮肤药物递送的一种方法是利用纳米颗粒载体。尤其是由脂质制成的颗粒载体(脂质纳米颗粒、脂质体、微米-和纳米乳剂)是有前途的，因为它们可能具有封闭(occlusive)性质、增加皮肤穿透和靶向性质(Korting和Schaefer-Korting，见上)。固体脂质纳米颗粒(SLN)在40-1000nm，并且基本上与o/w乳剂是可比的，但是用熔点高于体温的脂质代替液体油(Muller等人，Adv.Drug Del.Review54，增刊1，2002，S131-S155)。由于其固体状态和小尺寸，SLN具有强的粘附性，一旦施用至皮肤，其可诱导封闭，并且就美容方面，SLN比软膏剂更易被接受(Jenning等人，Int.J.Pharm.199，2000，167-177页；Santos等人，J.Drug Target.，2002，489-495页；Wissing和Muller，Eur.J.Pharm.Biophar.56，2003，67-72页)。所述封闭性质降低经表皮的水分丢失(TEWL)，并可帮助皮肤疾病如AD在物理上恢复皮肤障碍(Keck和Schwabe，J.Biomed.Nanotechnol.5，2009，428-436页)。