[发明专利]用于中枢神经系统疾病的成像、诊断和/或治疗的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及适合由¹⁸F标记的新化合物，和相应的¹⁸F标记的化合物本身，其¹⁹F-氟化的类似物及其作为参比标准的用途，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的组合物，包含这类合物或组合物的试剂盒，以及这类化合物、组合物或试剂盒通过正电子发射断层成像术(PET)诊断成像的用途。

背景

在肿瘤学、神经学和心脏病学领域中，分子成像具有比最常规的方法更早地检测疾病、疾病进展或治疗效力的潜能。在已经发展的多个有前景的分子成像技术中，例如光学成像、核磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和正电子发射断层成像术(PET)，PET也对药物开发特别重要，因为其具有高灵敏性和提供定量和动力学数据的能力。

正电子(β⁺)发射同位素包括例如碳、碘、氟、氮和氧。这些同位素可以替换目标化合物中的其非放射性对应物以产生用于PET成像的示踪剂，其在生物上发挥功能并在化学上与原始分子相同，或者可以与所述对应物连接以提供各自的母体效应物分子的紧密类似物。在这些同位素中，¹⁸F是最便利的标记同位素，因为其具有长的半衰期(110min)，这允许诊断示踪剂的制备和随后的生物过程研究。另外，其低β⁺能量(634keV)也是有利的。

亲核芳香族和脂肪族[¹⁸F]-氟-氟化反应对用作靶向和显现诸如实体瘤和脑部疾病等疾病的体内成像剂的[¹⁸F]-氟-标记的放射性药物是至关重要的。使用[¹⁸F]-氟-标记的放射性药物的非常重要的技术目标是快速制备和给予放射性化合物。

单胺氧化酶(MAO,EC,1.4.3.4)表示独特类别的胺氧化酶。单胺氧化酶以两种同工型存在，称为MAO-A和MAO-B(Med.Res.Rev.1984,4:323-358)。已经报道了由配体配合的MAO-A和MAO-B的晶体结构(J.Med.Chem.2004,47:1767-1774和Proc.Nat.Acad.Sci.USA2005,102:12684-12689)。

在人脑中，MAO-B的存在比MAO-A占优势。脑的MAO-B水平随年龄增加并且在阿尔兹海默病(AD)患者的脑中被进一步上调，这主要是由于活性星形胶质细胞的增加。由于星形胶质细胞活性并由此MAO-B系统的活性在神经炎性过程中上调，放射性标记的MAO-B抑制剂可以充当神经炎症和包括阿尔兹海默病在内的神经变性中的成像生物标志物。

已经鉴定并研究了对MAO-A或MAO-B有选择性的抑制剂(例如，J.Med.Chem.2004,47:1767-1774和Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2005,102:12684-12689)。

丙炔苯丙胺(化合物A)MAO-B抑制剂(Biochem.Pharmacol.1972,5:393-408)和氯吉灵(B)MAO-A抑制剂(Acta Psychiatr.Scand.Suppl.1995,386:8-13)是诱导酶的不可逆抑制的有效的单胺氧化酶抑制剂。丙炔苯丙胺的(R)异构体(Selegiiin，化合物(R)-A)是比(S)-异构体(未显示)更有效的抑制剂。

另一最近批准用于治疗帕金森病的新的有效MAO-B抑制剂是雷沙吉兰(Azilect，化合物C)(Prog.Neurobiol.2010,92:330-344)。

也已经描述了抑制剂的神经保护和其它药物作用(Curr.Pharm.Des.2010,16:2799-2817,Nature Reviews Neuroscience2006,295:295-309;Br.J.Pharmacol.2006,147:5287-5296,J.Alzheimers Dis.2010,21:361-371,Prog.Neurobiol.2010,92:330-344)。MAO-B抑制剂例如用于增加CNS中的DOPA水平(Progr.Drug Res.1992,38:171-297)，并且基于在与阿尔兹海默病斑块(Alzheimer plaque)有关的星形胶质细胞中涉及增加水平的MAO-B的事实，它们已经用于治疗阿尔兹海默病(AD)的临床试验(Neuroscience1994,62:15-30)。