[发明专利]不对称还原方法

说明书

本发明涉及制备式(I)的化合物的不对称还原方法

其中X是S或SO₂，且R₄是氢或SO₂NH₂，所述化合物用作制备多佐胺的中间体，多佐胺的盐酸盐是在例如适合于治疗导致青光眼的高压眼的药物Trusopt^TM中包含的活性成分。

本发明还涉及通过这种中间体制备多佐胺及其盐酸盐的方法。

欧洲专利EP296879描述了具有作为碳酸酐酶抑制剂的活性的化合物，包括化合物(4S,6S)-4-(N-乙氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其国际非专利名称(INN)是下式的多佐胺：

在专利EP296879中，通过属于对映异构体混合物的中间体和在最终合成期中应用色谱柱和手性拆分试剂得到对映异构体纯的多佐胺，结果是反应收率明显降低。

得到多佐胺的其他已知方法使用更便利的对映体选择性方法，它们使用已经具有手性结构的中间体，由此能够以更有利的方式得到期望形式的终产物。

在这些手性中间体中，式(I)的化合物，其中X是SO₂且R₄是氢，即化合物(4S,6S)4-羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物(下文也称作反式-羟基砜)常用作本领域中公知的许多合成方案中的关键中间体。

已经证实反式-羟基砜或式(I)的化合物的制备方法对本领域技术人员而言是特别的挑战，在式(I)的化合物中，X是S且R₄是氢(下文也称作反式-羟基硫化物)，该化合物还在其结构的C₄和C₆位上包含S,S构型的两个手性中心。例如，对在S构型的C₆位上具有甲基的式(II)的酮前体应用常用的非手性还原剂例如NaBH₄、LiAlH₄和ZnBH₄

导致得到顺式-羟基砜，其中在该结构的C₄和C₆位上的两个手性中心分别具有R,S构型与高非对映异构体过量(de>90)。

已经进行了许多尝试制备反式-羟基砜，其中在该结构的C₄和C₆位上的两个手性中心分别具有S,S构型与适合的纯度。

另一个实例，即Blacklock等人,J.Org.Chem.,1993,581672-1679提出的方法包含还原式(I)化合物的式(II)酮前体，其中X是S且R₄是氢，该方法无法提供相应的在在C4上的期望的S构型的带有羟基的式(I)的化合物，而是主要得到在R构型上带有羟基的非对映异构体，且根据方案1，需要另外的步骤得到期望的反式-羟基硫化物：

方案1

从方案1中显而易见，一旦手性中心S被装配在酮前体的C₆位上，则通过甲基的位阻抑制将酮还原成反式-羟基硫化物，使得主要得到其中羟基具有R构型的羟基硫化物，另一个必需的步骤是使位C₄上的构型反转，得到反式-羟基硫化物，即式(I)的化合物，其中X是S且R₄是氢，然后氧化，得到反式-羟基砜，即式(I)的化合物，其中X是SO₂且R₄是氢。

另外在US5157129中，由作为还原剂的硼烷衍生物和作为催化剂的噁唑硼烷（oxazaborolidine）对酮前体进行对映体选择性还原主要得到具有高纯度的顺式构型的手性羟基砜。通过将羟基转化成相应的甲苯磺酸酯、随后用乙氨基进行亲核取代将顺式羟基转化成相应的期望的反式乙氨基。

US5319772显示了以完全非对映异构体选择性方式将存在于顺式-羟基砜上的羟基转化成相应的乙氨基的方法，例如通过使用磷酰基将叠氮化物引入C₄位，得到期望的构型反转。

EP1813618描述了用于使具有相反构型的相应乙胺中的顺式-羟基砜构型反转的另一种方法，通过使顺式-羟基砜C₄位上的羟基与磺酰胺基在膦和烷基-偶氮二甲酸酯化合物的存在下反应，由此使相应的磺酰胺衍生物脱保护，得到反式-胺衍生物。