[发明专利]炔基取代的喹唑啉化合物及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请主张2011年3月4日申请的美国临时专利申请第61／449,088号及2012年3月2日申请的国际专利申请PCT／US2012／027614号的优先权，其公开内容以引用的方式全部并入本文中。

技术领域

本发明涉及作为I型受体蛋白激酶不可逆抑制剂的含有炔基部分的新型喹唑啉衍生物。该抑制剂适用于治疗哺乳动物与异常蛋白激酶活性相关的病症(诸如癌症和炎症)。本发明还涉及含有所述抑制剂的药物组合物和该抑制剂和其药学可接受盐的制备方法。

背景技术

I型受体酪氨酸激酶家族由四个紧密相关的受体组成：ErbB1(EFGR或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER)和ErbB4(HER4)。该受体为含有用于配体结合的胞外域和(除HER3外)胞内催化活性酪氨酸激酶域的跨膜糖蛋白。该受体通过信号转导级联经过细胞溶质传输细胞外信号至细胞核。细胞外信号通过配体结合于二聚受体(除高亲和力可溶配体仍有待确定的erbB2外)而传输。在配体结合之后，I型受体酪氨酸激酶与受体亚族的另一成员均二聚或异二聚(Lemmon MA，Experiment.Cell Res.(2009)，315：638-648)。ErbB2通过异二聚参与此过程且为异二聚优选搭配物(Brennan PJ等人，Oncogene(2000)，19：6093)。二聚导致ErbB受体因胞内域的自身磷酸化而活化。该自身磷酸化募集衔接蛋白且导致在细胞各处传输信号的磷酸化级联。I型受体酪氨酸激酶家族(ErbB家族)通过ras／raf／MEK／MAPK路径以及PI3K／Akt路径传导信号。该信号传导路径通过抑制细胞凋亡而导致细胞增殖和细胞存活。

ErbB家族受体在癌症中起重要作用(Burgess AW，Growth Factors(2008)，26：263-74)。头颈部和肺部的鳞状癌表现高含量的EGFR。另外，已在神经胶质瘤、乳癌和肺癌中发现组成性活性EGFR(Salomon等人，Critical Rev.Oncol.Hematol.(1995)，19：183-232；Klapper等人，Adv.Cancer Res.(2000)，77：25-79；及Hynes和Stern，Biochimica BiophysicaActa(1994)，1198：165-184)。ErbB2过度表达存在于所有乳癌的约30％中(Milanezi等人，Expert Rev.Mo.Diagnosis.(2008)，8(4)，417-34)。ErbB2也与其他人类癌症(包括结肠、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宫和前列腺)有关联。ErbB2过度表达与人类癌症的不良预后(包括转移和早期复发)有关(Baselga J和Swain SM，Nature Rev.Cancer(2009)，9：463-75)。

I型酪氨酸激酶受体家族已成为抗癌研究的一个活跃领域(O′Donovan和Crown，Anticancer Res.(2007)27(3A)：1285-94)。EGFR和ErbB2信号传导路径的数种抑制剂已在癌症治疗中展示临床功效。近来在美国抗ErbB2单克隆抗体的人类化型式赫赛汀(Herceptin)和两种抗EGFR单克隆抗体帕尼单抗(panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)被批准用于乳癌、结肠直肠癌和头颈癌。吉非替尼(Gefitinib)()和埃罗替尼(erlotinib)()为推出用于治疗某些实体癌症(包括肺癌)的小分子EGFR抑制剂。此外，在2007年EGFR和ErbB2的双重抑制剂拉帕替尼(lapatinib)经FDA批准用于治疗转移性乳癌。靶向中断I型酪氨酸激酶受体信号传导路径的许多其他抗体和小分子处于临床和临床前开发阶段(Zhang等人，J.Clin.Investigation(2007)，117：2051-2058)，包括ErbB1、ErbB2的一些不可逆双重抑制剂(Minkovsky N，Berezov A.Curr.Opin.Investig.Drugs.(2008)；9：1336-46；Bose P，Ozer H.Expert Opin.Investig.Drugs.(2009)；18：1735-51)。