[发明专利]用于治疗神经变性疾病的治疗剂的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防或治疗神经变性疾病如亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease)的治疗剂的组合，以及包含此类组合、用于预防或治疗此类神经变性疾病的产品和药物组合物。

在哺乳动物细胞中，雷帕霉素(mTOR)激酶的靶标作为多蛋白复合体(描述为mTORC1复合体或mTORC2复合体)存在，其感测营养物和能量的可利用性并且整合来自生长因子和应激信号传导的输入。mTORC1复合体对变构mTOR抑制剂如雷帕霉素敏感，其由mTOR、GβL以及mTOR的调控相关蛋白(raptor)组成，并且结合于肽基-脯氨酰异构酶FKBP12蛋白(一种FK506-结合蛋白1A，12kDa)。相反，mTORC2复合体由mTOR、GβL和mTOR的雷帕霉素-不敏感性伴侣蛋白(rictor)组成，并且在体外不结合于FKBP12蛋白。

已经显示mTORC1复合体参与蛋白翻译控制，起到用于生长和增殖调控的生长因子和营养物敏感性装置的作用。mTORC1经由两种关键下游底物来调节蛋白翻译：S6激酶，其继而磷酸化核糖体蛋白S6；以及真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)，其在调节eIF4E调节的帽依赖性翻译中起关键作用。mTORC1复合体调节响应于细胞的能量和营养物平衡的细胞生长，并且mTORC1的失调是多种人类癌症中所常见的。mTORC2的功能涉及经由Akt的磷酸化的细胞存活的调控，和肌动蛋白细胞骨架动力学的调节。

mTORC1复合体对变构mTOR抑制剂如雷帕霉素以及衍生物敏感，这很大程度上是由于雷帕霉素的作用模式，其涉及与FKBP12形成细胞内复合体以及结合于mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域。这导致mTORC1的构象改变，据认为这改变并减弱与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻止底物如S6K1接近mTOR并被磷酸化。通过抑制与良性和恶性增殖病症两者有关的mTOR的超活化，雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalogues)如RAD001已获得临床认可。

RAD001也称为依维莫司，具有化学名(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮和以下化学结构

依维莫司是FDA批准用于治疗晚期肾癌的药物，并且还在数项其它III期临床试验中被用于肿瘤学方面的研究。临床前研究已经显示，依维莫司能够抑制多种肿瘤细胞系在体外和体内的增殖，这大概是通过抑制雷帕霉素敏感性mTORC1的功能。作为雷帕霉素的衍生物，依维莫司是在抑制部分mTORC1功能，即S6激酶(S6K)以及下游S6K底物S6方面高度强效的变构mTOR抑制剂。然而，依维莫司(以及其它雷帕霉素类似物)在抑制4EBP1(T37/46)中的启动磷酸化事件方面几乎没有或没有作用，所述4EBP1涉及肿瘤发生和维持中的关键驱动子。变构mTOR抑制剂如依维莫司(以及其它雷帕霉素类似物)在抑制mTORC2通路，或其所导致的Akt信号传导的活化方面几乎没有或没有作用。变构mTOR抑制剂的另外实例包括西罗莫司(雷帕霉素，AY-22989)，40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为坦罗莫司(Temsirolimus)或CCI-779)和Deferolimus(AP-23573/MK-8669)。

可选地，已发现催化、ATP-竞争性mTOR抑制剂直接靶向mTOR激酶结构域并且靶向mTORC1和mTORC2两者。这些是比这类变构mTOR抑制剂如雷帕霉素还更有效的mTORC1抑制剂，因为它们调节雷帕霉素-抗性mTORC1输出，例如4EBP1-T37/46磷酸化和帽依赖性翻译。

BEZ235是催化mTOR抑制剂，其化学名为2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈和以下化学结构

BEZ235也可以以其单甲苯磺酸盐形式使用。WO2006/122806描述了BEZ235的合成。