[发明专利]包含阿那白滞素的无柠檬酸盐药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含阿那白滞素(anakinra)作为活性化合物而不含柠檬酸钠的药物组合物。所述药物组合物可用于治疗IL-1介导的疾病以及用于降低该治疗期间的伤害性疼痛(nociceptive pain)。

背景技术

适用于肠胃外递送的药物制剂通常包含(a)活性分子；(b)具有足以控制溶液pH之缓冲能力的缓冲剂；和(c)为所述制剂提供等张性的张力剂。此外，根据具体的活性物及其目的用途可以按需要添加其他组分，例如抗氧化剂、特定的稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。

制剂组分的选择必须基于评估不同组分在制剂中的功能和最佳稳定能力的全面研究。此外，必须进行其他制剂研究以确定其他溶剂参数，例如对于具体活性分子及其目的用途的最佳pH和离子强度。还进行研究以优化各制剂组分的浓度。在许多情况下，必须考虑最终制剂及其临床用途的其他方面，例如合适的注射体积、与生理流体或组织的相容性、粘度、局部耐受性等。

局部耐受性的一个实例涉及缓冲剂种类的选择。已知特定的缓冲剂种类可能会引发局部不耐受或注射疼痛。一些案例中已报道在皮下注射后柠檬酸钠引起疼痛(Frenken，1993，Laursen，2006)。另外，应该使缓冲剂的浓度最小化以使得不仅对于长期贮存期间药物制剂的pH稳定性来说是最佳的，对注射部位生理条件也具有最小影响(例如，Fransson和Espander-Jansson，1996)。

可以添加到用于肠胃外递送的制剂的组分列表是有限的(Wang和Kowall，1980；Nema，2006)。必须考虑到许多方面：安全性、对于人的以往经验、从供应商的可获得性等。蛋白质药物在体内和体外的稳定性是复杂的问题，其中平行地发生多个降解反应，例如氧化、脱酰胺化、聚集(aggregation)等。一个主要发生的反应是形成聚集体。蛋白质聚集体可以通过共价或非共价途径形成，可具有可溶或不溶的性质。从安全角度来看，蛋白质聚集体的存在是主要问题，这是因为它可能会影响蛋白质的二级和三级结构。特定的非天然蛋白质结构的存在与蛋白质免疫原性的增加相关，潜在地引起效力降低或甚至在体内对天然蛋白质的免疫反应，导致危及生命的情况。

白介素-1介导的疾病包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、败血症、败血症综合征(sepsis syndrome)、骨质疏松症、缺血性损伤、移植物抗宿主病、再灌注损伤、哮喘、胰岛素糖尿病、骨髓性及其他白血病、银屑病和恶病质(cachexia)。这些以及其他炎症性疾病的特征在于细胞因子(包括白介素-1)的产生。

对于那些IL-1在疾病病理中的作用已知的综合征，可以通过用抗-IL-1药物治疗迅速缓解疾病的临床表现。一种这样的药物是其活性组分阿那白滞素是天然产生的IL-1受体拮抗剂(IL-lra)的重组体形式。阿那白滞素被公开于例如US5,075,222中。

(注射用阿那白滞素)以150mg/ml与10mM柠檬酸钠缓冲剂(pH6-7)和氯化钠(140mM)作为张力剂(tonicity agent)一起配制。此外，0.5mM EDTA和0.1％(w/w)聚山梨酯80被用作稳定剂。选择柠檬酸钠作为阿那白滞素的缓冲组分基于评估阿那白滞素在实时条件下短期和长期稳定性的详细研究。评估了数个可能的缓冲剂成分，磷酸钠为其中之一，并且柠檬酸钠被确定为对于阿那白滞素聚集来说提供最佳的稳定性(Raibekas等，2005)。阿那白滞素的聚集对于缓冲剂组分的选择来说是主要问题。考虑到局部耐受性，尽可能地使柠檬酸钠的浓度最小化。

在临床使用10mM柠檬酸钠中的阿那白滞素期间，发现了制剂引起皮下注射部位的局部耐受性问题(Thaler，2009)。注射部位的反应在蛋白质药物皮下递送中并不少见，其是普遍问题(Haller，2008)并且与临床上使用的大量蛋白质药物相关。50％以上的使用注射用阿那白滞素的患者在进行第一次注射时会经历一定程度的注射部位反应。已经研究局部反应的性质和机制且已得出一些结论(Bendele，1995)。总结出注射位点反应有多个原因，包括阿那白滞素分子本身和制剂组分，柠檬酸钠具有非常大的影响。

因此，需要适用于注射的阿那白滞素组合物，所述阿那白滞素组合物稳定且避免包含柠檬酸钠的阿那白滞素组合物所具有的缺点。

附图说明