[发明专利]FLG的合成无效

专利信息
申请号: 201280007863.0 申请日: 2012-02-20
公开(公告)号: CN103347871A 公开(公告)日: 2013-10-09
发明(设计)人: G·卡利亚诺夫 申请(专利权)人: 美迪维尔公司
主分类号: C07D307/20 分类号: C07D307/20;C07H19/173
代理公司: 北京泛华伟业知识产权代理有限公司 11280 代理人: 刘丹妮;郭广迅
地址: 瑞典*** 国省代码: 瑞典;SE
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摘要:
搜索关键词: flg 合成
【说明书】:

发明领域

本发明涉及核苷合成领域,并且具体地涉及2',3'-二脱氧-3'-氟核苷的合成,所述的2',3'-二脱氧-3'-氟核苷在制备抗病毒的2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷及其前体药物中有用。

技术背景

WO88/00050公开了2',3'-二脱氧核苷家族,特别是2',3'-二脱氧-3'-氟胸苷(即FLT)和2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷(即FLG)的抗病毒性质。

WO99/09031及WO99/41268公开了FLG的前体药物及其在治疗乙肝和艾滋病毒感染中的用途。优选的前体药物是2',3'-二脱氧-3'-氟-5'-O-[S-2-(L-缬氨酰氧基)丙酰基]鸟苷,它含有L-氨基酸和L-乳酸的前体药物部分。

基本上得到2',3'-二脱氧-3'-氟核苷如FLG可以采用两种不同的方法,即:

(a)通过将适宜的5'-O-保护的2'-脱氧呋喃糖核苷或呋喃糖核苷的3'-位氟化,并且如果需要,将2'-位脱氧,随后任选地将碱基转化成想要的碱基,如下示意性示出的:

(b)使用化学和/或酶的方法,通过制备想要的糖中间体,适宜的5-O-保护的3-氟-2-1,3-双脱氧呋喃戊糖,然后与适宜的鸟苷衍生物进行缩合反应,如以下一般性描述的:

Herdiwijn等人在J.Med.Chem.1988,31,2040-2048中描述了根据方法(a),通过在二氯甲烷中使用(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)处理相应的阿糖苷(3-OH)来制备2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷

虽然该反应保留了3'-羟基化合物(3'-OH)的端基异构体β-构型,但在2'-位引入F-取代基产量低(35%),并且得到纯的2’-F化合物(3’-F)需要柱色谱,该柱色谱在生产规模下是不能实施的。因此,该反应顺序不适合大规模生产。

EP450 585描述了制备2-脱氧-苏式呋喃戊糖苷和3’-取代-2-脱氧赤式呋喃戊糖苷的大量方案。所述的方案尤其公开了将碱基与式(i)的中间体缩合:

其中R7是新戊酰基、三苯基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丁氧羰基或四氢吡喃基,X是卤素、叠氮基、氰基或氰硫基以及X是卤素。新戊酰基是优选的R7基团。虽然EP450 585的技术方案表示对嘧啶和嘌呤碱基均为适用,但公开的具体物均涉及嘧啶核苷类似物,如5-氯-2',3'-二脱氧尿苷、FLT和2',3'-二脱氧-3-叠氮胸苷。这种方法的主要问题包括非立体专一性的糖基化步骤导致尽管提供的糖中间体1-α-甲基糖苷,在所得到的缩合产物中产生端基异构体α/β混合物。因此需要不经济的和费时的端基异构体分离。此外,在这一过程中面对的保护基团,如新戊酰基,产生极难结晶的核苷。因此,这种制备2',3'-二脱氧-3'-氟-核苷的方法需要对柱色谱法的不希望的依赖,这在生产规模上是不能实现的。

EP625 158公开了在2',3'-二脱氧-3'-氟鸟苷类似物的合成中提高1'-位的立体专一性的尝试,所述的尝试凭借在嘌呤核苷磷酸化酶和胸苷磷酸化酶的作用下,用鸟嘌呤碱基替代2',3'-二脱氧-3'-氟尿嘧啶核苷的尿嘧啶碱基。这个过程反应时间一般地为约30天,不适合大规模生产,并且从产物纯化和产热作用(pyrogenesis)的角度看,在靠后的步骤中使用酶是有问题的。

JP2002-293790公开了使用两个步的方案来得到2,3-二脱氧-3-氟-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-α-D-赤式呋喃戊糖氯化物的路线。该合成由甲基2,3-二脱氧-3-氟-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-赤式呋喃戊糖苷的acetolys开始,得到相应的1-OAc衍生物的α/β混合物,然后通过转化成为相应的1-氯衍生物,所述的1-氯衍生物也作为α/β混合物获得。然后,这样形成的1-氯代糖可以进一步转化成另一种糖基供体,并且随后地偶联到期望的碱,或其直接地用于与碱基偶联。因此,在JP2002-293790中公开的方法没有导致端基异构体纯的糖基供体,所述端基异构体纯的糖基供体可以不分离两种端基异构体而用于端基异构体纯的3'-氟核苷如FLG的合成。

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