[发明专利]透明质酸组合物

说明书

发明领域

本发明涉及可注射的透明质酸组合物的领域及这样的组合物在美容和或医疗应用中的用途。

背景

透明质酸是医疗应用中最广泛使用的生物可相容的其中一种聚合物。透明质酸是天然存在的多糖，属于糖胺多糖（GAG）类。透明质酸和其它GAG使具有吸收大量的水的能力的杂多糖链带负电荷。透明质酸和衍生自透明质酸的产品被广泛用于生物医学和美容领域中，例如在粘性手术期间和作为皮肤填充剂。

吸水性凝胶或水凝胶被广泛用于生物医学领域。它们通常通过聚合物化学交联成无限的网来制备。虽然天然的透明质酸和某些交联的透明质酸产品吸收水直到它们被完全溶解，但是交联的透明质酸凝胶通常吸收一定量的水直到它们被饱和，即它们具有有限的液体保留能力或溶胀度。

由于透明质酸以分子质量不同的相同化学结构存在于大多数生物体中，因而其提供最少的反应且允许用于先进的医疗用途。需要透明质酸分子的交联和/或其它改性来改善其在体内的停留时间。而且，这样的改性影响透明质酸分子的液体保留能力。因此，透明质酸已经是许多改性尝试的主题。

用于注射的透明质酸产品通常与合适的麻醉剂例如利多卡因结合，以减轻患者遭受的由注射程序引起的疼痛或不适。

发明描述

本发明的目的是提供一种用于医疗和/或非医疗应用的改进的可注射的透明质酸组合物。

用于注射的透明质酸组合物在使用之前需要灭菌。灭菌通常是通过热处理比如高压灭菌来进行的。热处理通常导致透明质酸组合物的硬度或粘度的下降。如上文所提及的，用于注射的透明质酸产品通常与合适的麻醉剂例如利多卡因结合，以减轻归因于注射程序由患者经历的疼痛或不适。已经观察到，一些常用的麻醉剂例如利多卡因的添加减弱了热处理对透明质酸组合物的流变学的影响，使得得到的组合物变得比没有利多卡因的凝胶硬或粘。在流变学上的这种改变在一些应用中是不利的，例如在其中需要或期望凝胶的浅注射和/或其中需要或期望极其细的计量注射针的应用中。这样的应用的实例包括皮肤再生和软组织填充，例如通过透明质酸凝胶注射来抚平皱纹或对脸或身体进行外形修复。

现已发现，相对少量的抗坏血酸衍生物添加到包含选自由酰胺型和酯型的局部麻醉剂组成的组的局部麻醉剂的透明质酸组合物中可以有效地减少在组合物通过高压灭菌器灭菌时由局部麻醉剂引起的透明质酸组合物的“粘度增加”。因此，相对少量的抗坏血酸衍生物添加到包含局部麻醉剂的透明质酸组合物中可以促进用于注射的较细的针的使用，而没有增加喷出组合物所需要的力且没有使透明质酸组分发生变化。同时，在其中组合物靠近皮肤的表面注射的应用中，溶液的粘度和/或弹性模量G'的减少是有利的，例如在皮肤再生或软组织填充中，例如通过透明质酸凝胶注射抚平皱纹或对脸或身体进行外形修复。

对于未改性的透明质酸和改性的例如交联的透明质酸两者，已经显示出抗坏血酸衍生物对组合物的粘度和/或弹性模量G'的影响，这表明影响对包含透明质酸的所有组合物来说是普遍的。

除了对组合物的粘度和/或弹性模量G'的有利影响以外，抗坏血酸衍生物添加到组合物中还可以提供另外的益处。抗坏血酸（又称维生素C）及其衍生物可以起到还原剂的作用且清除入侵性氧化剂和自由基。由于抗坏血酸及其衍生物可以增进胶原形成，因此它们可以增强皮肤形态学。它们还可以增进外皮屏障形成，减少经表皮水分丢失，增进伤口愈合，且因此在预防皮肤老化和相关的皮肤干燥病症中发挥着重要的作用。抗坏血酸及其衍生物因它们的抗炎性和光防护性质及它们对紫外诱导的皮肤损伤的改善的作用而众所周知。还已经显示的是，抗坏血酸及其衍生物可以临床改善具有作为疾病过程的组成部分的炎症的皮肤病学病症，比如牛皮癣和皮肤缺乏性湿疹。由于抗坏血酸及其衍生物可以抑制黑色素的形成，它们还可以具有皮肤的美白效果，且已经证明它们在临床上改善黄褐斑和老年雀斑。它们还可以促进毛发生长。已经表明抗坏血酸及其衍生物具有抗癌性能。

抗坏血酸衍生物添加到透明质酸组合物中通常对组合物的稳定性没有影响或影响较小。尤其，已经观察到，抗坏血酸衍生物的添加没有增强透明质酸组合物的稳定性。发明人的研究已经表明，抗坏血酸衍生物的添加有时可导致透明质酸组合物的稳定性稍微下降。然而，发明人已经发现在一些情况下，与添加抗坏血酸衍生物相关的益处大于由添加引起的稳定性的稍微下降。为了避免透明质酸组合物在稳定性上的不必要的下降，抗坏血酸衍生物的浓度应保持低于如下文列出的最大浓度。

根据本文所阐述的方面，提供一种可注射的透明质酸组合物，包含：

透明质酸；