[发明专利]在碱存在下制备他汀类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备他汀类化合物的方法，其通过在碱金属烷氧基碱的存在下醛和砜衍生物之间的Julia-Kocienski反应的方式进行。所得衍生物适合用作他汀类化合物（例如西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他汀）的构建单元。

发明背景

手性二醇砜是用于制备他汀类化合物的高级中间体，其中他汀类化合物是用作HMG CoA还原酶抑制剂的一类化合物。具体地，手性二醇砜被用于制备其中形成不饱和碳-碳键（R₁-CH=CH-R₂）的他汀类化合物中，例如在降血脂药西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的情况下。

在WO2002/098854和WO2001/096311中描述了制备手性二醇砜的方法。在这些参考文献中，砜是由醇（更具体地2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，被称为Kaneka醇）制备的。在EP1024139中描述了这种醇的制备。

可以通过在碱的存在下，醛和上述砜之间的所谓的Julia-Kocienski烯化（综述参见(Eur.J.Org.Chem.2009,1831-1844)）来实现不饱和碳-碳键的形成。在这方面提倡使用的碱为六甲基二硅胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅胺基钾（KHMDS）和六甲基二硅胺基钠（NaHMDS），因为这些碱由于其在控制产物的E/Z比方面的多用途性而著称。这些碱的一个主要缺点是，它们可以容易地形成不期望的副产物，导致较低的产率以及难以回收和纯化过程。

本发明的一个目标是提供一种方法，其中与在KHMDS、LiHMDS或NaHMDS的存在下Julia-Kocienski烯化相比获得改善的产率。

发明详述

在本发明的第一个方面，式（1）的化合物或相应内酯形式（1'）可以被作起始材料，

其中X代表卤素，如溴或氯、优选氯。

在本发明的方法中使用之前，上述化合物的羟基和羧基可以被保护成如通式（1a）中所概述的缩酮和酯或如通式（1b）中所概述的内酯和醚。

其中R₃和R₄分别独立地代表具有例如1至12个C原子、优选地1至6个C原子的烷基，具有例如1至12个C原子、优选地1至6个碳原子的烯基，具有例如3至7个C原子的环烷基，具有例如3至7个C原子的环烯基，具有例如6至10个C原子的芳基或具有例如7至12个C原子的芳烷基；每个R₃和R₄都是可以被取代的，并且其中R₃和R₄可以通过与它们所键合的C原子一起形成环，这在酸催化剂存在下由合适的缩醛化剂来实现，例如WO2002/06266中所描述。基团R₃和R₄为例如卤素或具有例如1至10个C原子的烃基，所述烃基任选地包含一个或多个杂原子如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R₃=R₄为甲基是最优选的。在通式（1a）的化合物中，R₅为具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基或烯基。这种相对小的取代基公知是无空间位阻的或至少不是非常大体积的。合适的例子是烯丙基、异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙基、甲基、正丙基、异丙基和乙烯基。优选地，R₅为容易引入的、小的且在酸性条件下容易除去的基团，例如乙基、甲基或异丙基。在通式（1b）的化合物中，R₆为氢或醇保护基团。这种基团可以是技术人员已知的任何醇保护基团，例如在Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,1981,Wiley-lnterscience Publication,ISBN0-471-05764-9)中描述的。这些保护基团为例如酯或醚。优选这些保护基团是因为，在这些构建单元转化成他汀类化合物的最后阶段，这些通常酸不稳定的保护基团或碱不稳定（酯的情况下）的保护基团具有以下优点：在内酯环开环的同时除去或通过pH调整除去。因此，合适的基团R₆为烯丙基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、4-甲氧基四氢吡喃基、甲硫基甲基、1-(异丙氧基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-甲氧基丙基、1-丙烯基、乙酸酯、氯乙酸酯或苯甲酸酯。式（1）和（1’）的化合物以及式（1a）和（1b）的化合物可以是对映体纯的或富含一种对映体的或者是外消旋的。