[发明专利]用于治疗和预防癌症的新脲类化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求美国申请(申请号61/457,123，申请日2011年1月6日)的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

背景技术

Raf/MEK/ERK通路对细胞的存活、生长、增殖和肿瘤发生至关重要。参见如李南新(Nanxin Li)等，Current Opinion in Investigational Drugs，第8卷，第6期(2007)：452-456。Raf激酶存在三种异构体：A-Raf，B-Raf和C-Raf。在三个异构体中，研究表明B-Raf作为主要的MEK激动剂。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。基于临床前靶标验证、流行病学和可药性(drugability)，B-Raf激酶代表一种用于抗癌疗法的优异的靶标。

血管生成(血管形成和生长的过程)已被确认在肿瘤病理生理学中的重要性，一个合适的抗癌疗法的靶标VEGF是正常血管生成和肿瘤相关血管生成的主要介质，通过提高血浆蛋白微血管渗透性(参见如D.J.Hicklin等，J.Clin.Oncol，(2005)，23(5)：1011-1027)，诱导内皮细胞分裂和迁移(参见如H.F.Dvorak等，Am.J.Pathol.，(1995)，146(5)：1029-1039，3；N.Ferrara等，Endocr.Rev.(1997)，18(1)：4-25)，通过保护避免细胞凋亡促进内皮细胞存活(参见如L.E.Benjamin等，J.Clin.Invest.(1999)，103(2)：159-165；R.K.Jain等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1998)，95(18)：10820-10825)和逆转内皮细胞衰老(参见如Y.Watanabe等，Oncogene，(1997)，14(17)：2025-2032)。VEGF通过与受体(VEGF受体1、2和3)相互作用发挥其生物效应，该受体存在于内皮细胞表面。一旦VEGF与其受体胞外域结合，细胞内受体酪氨酸激酶发生二聚化和自身磷酸化，和一连串的下游蛋白被激活。肿瘤血管生成有关的另一种蛋白质是血小板衍生生长因子(PDGF)。PDGF蛋白的受体在周细胞、平滑肌细胞和毛细血管内皮细胞上表达。PDGF通过受体与这些血管支持细胞衔接，影响肿瘤血管生成有关过程，包括内皮细胞运动和细胞凋亡，来发挥其生物学效应(参见如C.H.Heldin等，Biochim.Biopys.Acta.(1998)，1378(1)：F79-F113)。

正在开发用于抗癌治疗的小分子多激酶抑制剂。某些靶向包括B-Raf、VRGF和PDGF的多激酶的脲衍生物，已经被开发用于抗癌治疗(如参见WO2000042012)。其它化学类型的抑制剂也已公开在如US2006/0189627、US2006/0281751、US2007/0049603、WO2007/002325、WO2007/002433和WO2009/111279。

五氟硫基(Pentafolurosulfanyl)在有机化学中是一个相对较新的基团，没有在任何现有的被批准的药物中发现。本发明涉及一类作为多激酶抑制剂的新型五氟硫基(Pentafolurosulpholane)取代脲衍生物，其靶向包括B-Raf、VRGF和PDGF的激酶。这些新型多激酶抑制剂也表现出了与已知抑制剂不同的独特的细胞杀伤活性。因此，本发明的化合物用于治疗过度增殖性疾病，如癌症。本发明还涉及包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。

发明内容

一方面，本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或分离的立体异构体，

通式(I)中，

Y为O、S、S(O)、S(O)₂或NR⁴；

L为-NR⁴-X-、-X-NR⁴-、-NR⁴-X-NR⁴-、-NR⁴-、O、S；

X为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)₂-或

Z和Z'各自独立地为N或CR^a；

每个R^a独立地为氢、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基；

R¹和R²各自独立地为烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基，取代的氨基或卤素；