[发明专利](R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高哌啶胺类化合物的制备方法，更具体地，涉及一种(R)-α-氨基己内酰胺的制备方法。 

背景技术

(R)-α-氨基己内酰胺是既可以作食品添加剂，又可以制备己内酰胺(生产尼龙-6和尼龙-12的原料)，而且是一种重要的药物中间体，具有广泛应用。其结构式如下所示： 

已见文献报道的(R)-α-氨基己内酰胺的合成，归纳起来主要有如下几种方法： 

中国专利CN 102718711A报道的以D-赖氨酸单盐酸盐为原料，氢氧化钠作碱，正己醇作溶剂，155-157℃回流条件下，缩合关环后得到(R)-α-氨基己内酰胺。该方法以正己醇作溶剂，价格较贵，成本较高，且要高温回流，不易操作；后处理复杂，且要浓缩大量水，不易工业化，收率75％，不是很高。反应式如下： 

美国专利US 20060014945A1报道的合成方法：D-赖氨酸单盐酸盐作原料，甲苯作溶剂，六甲基二硅胺作催化剂，氩气保护，加热回流一周，关环得到(R)-α-氨基己内酰胺，收率15％，该路线收率较低，反应时间较长，不利于工业化生产。反应式如下： 

世界专利WO 20050042489 A1中提到了(R)-α-氨基己内酰胺合成的另一种方法：以N-α-叔丁氧羰基-D-赖氨酸为原料，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，在邻苯二甲酰丁辛酯(BOP)作用下关环，然后酸性条件下脱去保护基叔丁氧羰基，得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺。该路线原料不易得，要先关环再脱保护基，较为麻烦。反应式如下： 

专利WO 2006078753报道了与WO 20050042489 A1类似的方法，用的是苄氧羰基保护的N-α-苄氧羰基-D-赖氨酸为原料，DMF为溶剂，N-甲基吗啡啉作用下关环，然后钯碳催化还原，原料不易得，操作复杂。反应式如下： 

文献Organic&Biomolecular Chemistry，3(2)，360-365；2005报道了用拆分方法获得(R)-α-氨基己内酰胺，用N-对甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸作拆分剂，甲醇作溶剂，48℃成盐，过滤得到(S)-α-氨基己内酰胺，滤液进一步经过成盐解盐等操作得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺。该方法操作繁杂，本发明的研究过程中重复多次，收率只有20％左右。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种较为简单的制备(R)-α-氨基己内酰胺的新方法，旨在克服以上制备方法中的缺点，使之试剂及溶剂来源广泛，操作简单易行，稳定高可靠、高效、适合工业化生产。 

使用D-赖氨酸单盐酸盐为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够稳定、高效、低成本的制备得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺。其具体路线如下： 

该路线采用以D-赖氨酸单盐酸盐为起始物料，甲醇作溶剂及试剂，在适合温度滴加氯化试剂，再在适宜温度下反应13小时，得到(R)-α-氨基己内酰胺前体D-赖氨酸甲酯单盐酸盐。其中氯化试剂选自苯甲酰氯、磺酰氯、乙酰氯、二氯亚砜中的一种或多种，优选二氯亚砜。反应温度为-78℃至30℃，优选-78℃～-45℃和20℃～30℃。 

然后D-赖氨酸甲酯单盐酸盐在碱的存在下，在合适的有机溶剂中适合温度反应6～16小时，抽滤，浓缩后得到目标化合物(R)-α-氨基己内酰胺。有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选甲醇。其中碱选自三乙胺、吡啶、浓氨水、氨气、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氨气。D-赖氨酸甲酯单盐酸盐、氨气的投料摩尔比为1∶1.5～10，优选1∶2.5。反应温度为0℃至所使用溶剂的常压沸点温度，优选20℃～30℃。 

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。 

实施例一 

D-赖氨酸甲酯单盐酸盐(III)的制备