[发明专利]一种用液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法

说明书

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride)，是双重作用的新型抗精神病药物，它对5-HT_2A受体和多巴胺D₂受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，其用于精神分裂症的治疗，同时可以改善认知功能。其化学名为(3aR，4S，7R，7aS)-2{(4R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3一二酮盐酸盐，即鲁拉西酮为药效成分，CAS号：367514-88-3。

鲁拉西酮分子中含用多个手性中心，在化学合成中会同时生成六个立体构型不同的光学异构体。除鲁拉西酮外，其它五个光学异构体被列为鲁拉西酮的杂质。鲁拉西酮的光学异构体杂质的结构如下图所示，本发明简称为P1、P2、P3、P4、P5。

对于鲁拉西酮的五种光学异构体，作为杂质，在生产鲁拉西酮过程中需要进行质量控制。含有多个手性碳原子的化合物的光学异构体的分离，一直是手性药物质量控制的难点，在药物合成过程及稳定性考察过程中需要对光学异构体过行质量控制。因此，实现鲁拉西酮及其它五种光学异构体的分离测定在在鲁拉西酮的质量控制方面具有重要的现实意义。

采用CHIRALPAK-OJ手性色谱柱(250mm×4.6mm)为分离柱，以正己烷∶乙醇溶液(含0.5％二乙胺)∶四氢呋喃＝85∶15∶0.5为流动相，可以将鲁拉西酮与其它五个光学异构体进行有效分离，从而可以准确控制鲁拉西酮的质量，本发明的方法能简单、快速、准确地分离、检测出鲁拉西酮及其它五个光学异构体杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用手性色谱柱分离测定鲁拉西酮及其光学异构体的高效液相方法，从而实现鲁拉西酮与其光学异构体杂质(P1、P2、P3、P4、P5)的分离和测定。

本发明所述的用液相色谱法分析鲁拉西酮及其光学异构体(杂质)的方法，是采用以纤维素三(4-甲苯基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液-四氢呋喃三相混合溶液为流动相，其中低级醇溶液中包含有机碱。这里所说的液相色谱法包括高效液相色谱法或高效液相色谱法-质谱法联用。

上述所说的手性色谱柱以纤维素三(4-甲苯基甲酸酯)为填料，选自牌号为CHIRALCEL OJ和CHIRALCEL OJ-H的色谱柱。

上述所说的低级醇选自以下化合物：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选为乙醇或异丙醇。

上述所说的方法，其流动相正己烷-低级醇溶液-四氢呋喃体积比为75∶25∶0.5～90∶10∶0.5，优选体积比为85∶15∶0.5，更优选的是正己烷-乙醇溶液-四氢呋喃的体积比为85∶15∶0.5。

上述所说的方法中，低级醇溶液中包含的有机碱选自乙二胺、二乙胺和三乙胺中的一种有机碱，优选为二乙胺。

其中低级醇溶液中包含有机碱，其含有机碱的浓度(V/V)为0.1～1.0％，优选浓度为0.5％，最优为含0.5％的二乙胺。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1)取鲁拉西酮或含鲁拉西酮的制剂样品适量，用乙醇或流动相溶解样品，配制成含鲁拉西酮0.2～10mg的样品溶液。

2)设置流动相流速为0.4～1.0mL/min，流动相流速优选为0.5mL/min，检测波长为210～250nm，最佳检测波长为230nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃，柱箱柱温最佳为30℃。

3)取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成鲁拉西酮与光学异构体的分离测定。其中：

高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津岛津：

LC-10ATvp，SPD-M10Avp

色谱柱：OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)

流动相：正己烷-乙醇溶液(含0.5％二乙胺)-四氢呋喃＝85∶15∶0.5

流速：0.5mL/min

检测波长：230nm

柱温：30℃

进样体积：20μL

本发明采用OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)，能够有效的分离鲁拉西酮及其光学异构体。本发明解决了鲁拉西酮及其光学异构体的分离测定问题，从而确保了鲁拉西酮及其制剂的质量可控。

附图说明

图1空白溶剂的高效液相色谱图