[发明专利]一种3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成和生物分离领域，涉及一种咪唑生物碱的合成方法，更具体的说，涉及3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物(Lepidiline D)的合成及分离纯化方法。背景技术

Lepidiline D，即3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物是在南美药食两用植物玛咖(Lepidiummeyenii.，Maca)中发现的新化学成分，属于玛咖咪唑生物碱的一种，结构式如下：

据文献报道玛咖咪唑生物碱是一种具有治疗增殖性疾病作用的咪唑类生物碱(文献：Cui BL,Zheng BL,He K,et al.Imidazole alkaloids from Lepidiummeyenii[J].J Nat Prod.2003,66(8):1101-1103.)，同时CuiBL等人也在其发明专利CN03822845.5及US6878731B2中做了相关阐明。

但由于Lepidiline D在玛咖中含量非常低，在Cui BL等人的文献中实际并没有分离获得，直到2010年在专利CN201010104626.9(玛咖咪唑生物碱在制备心血管药物中的应用)中，金文闻、余龙江等人才第一次对该物质的结构、提取和分离纯化方法、检测方法等进行了描述，已报道的Lepidiline D的制备方法目前也只有这一种，该方法是通过从玛咖植物中进行提取，采用多步萃取、固相萃取及高效液相色谱实时检测等步骤，但由于玛咖原料稀有、价格昂贵，而Lepidiline D在玛咖中含量非常低，Lepidiline D又与多种结构类似物如Lepidiline A、Lepidiline B等混合，因此该方法很难获得大量的、成本低的、纯化的Lepidiline D。

而有文献报道(ScottE.Wolkenberget,Efficient Synthesis of Imidazoles from Aldehydes and 1,2-Diketones Using Microwave Irradiation.JORGANIC LETTERS.2004,6(9):1453-1456.)，Lepidiline B(1,3-二苄基-2,4,5-三甲基咪唑氯化物)可通过合成的方法获得，该方法是将乙醛，2,3-丁二酮和乙酸铵混合在特定反应器中微波加热180℃，冷却后反应液加入0℃氨水，再用乙酸乙酯萃取、脱水、干燥得2,4,5-三甲基咪唑，然后加入氯化苄、三乙胺合成获得1,3-二苄基-2,4,5-三甲基咪唑粗产物，最后采用HPLC进行纯化获得少量纯化的Lepidiline B。

如果采用类似线路进行Lepidiline D的合成，将存在以下问题：(1)反应需要微波催化，设备要求较高；(2)该合成方法中同时涉及到高温和低温，温度不易控制；(3)合成后的纯化需要用到制备型HPLC，这将大大限制制备量，且成本高，设备要求也高。此外，由于Lepidiline D的结构更复杂，实验中能产生更多的副产物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种简便而高效的3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物(Lepidiline D)合成方法。

本发明所述的Lepidiline D合成方法包括以下步骤：

(A)乙醛和氨水反应0.2～1小时，随后加入丁二酮反应得到2,4,5-三甲基咪唑；

(B)2,4,5-三甲基咪唑和氯化氢气体反应得2,4,5-三甲基咪唑盐酸盐；

(C)2,4,5-三甲基咪唑盐酸盐和氯化苄反应2～4小时，随后加入3-甲氧基氯化苄，得3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物粗产物；

(D)对(C)所得粗产物进行纯化，得3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物。

步骤(D)中所述的纯化采用固相萃取和重结晶技术，具体为：将3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物粗产物粉末用甲醇溶解，溶解液上C18固相萃取柱，依次用水、20vol%甲醇、体积比19:1:80的甲醇:四氢呋喃:20mmol/L的乙酸铵混合溶液、乙酸乙酯洗脱，将收集到的甲醇:四氢呋喃:20mmol/L的乙酸铵混合溶液洗脱液减压浓缩至干，然后加入40～60℃体积比为1:1～1:3的氯仿和石油醚混合溶剂至固体全部溶解，室温下放置，待结晶析出，抽滤并用少量石油醚洗涤，得3-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基咪唑氯化物纯品。