[发明专利]一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及α晶型4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐（甲磺酸伊马替尼）的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)，化学名为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐化合物，结构式如下所示：

甲磺酸伊马替尼由瑞士诺华公司开发，为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠基质肿瘤。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、PH染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

甲磺酸伊马替尼的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：

（1）PCT专利WO 03/066613中制备伊马替尼的方法如下：

该方法以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次进行缩合反应，还原，再与单氰胺生成胍，再进行环合反应得到伊马替尼。该方法的缺点在于生成嘧啶环的环合反应收率很低，反应时间较长且反应不完全。

中国专利CN1630648A公开了一种制备伊马替尼的方法，该方法在制备过程中所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品，大规模生产时存在潜在的危险，不适合工业化生产，并且合成过程用到了催化剂和BINAP配体，生产成本太高。

欧洲专利EP564409公开了一种制备伊马替尼的方法，以3-硝基苯基硝基胍和二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯为起始原料，经关环、还原、缩合最后得到伊马替尼，最后一步要经柱层析纯化，不适合工业化生产。

现有技术中针对甲磺酸伊马替尼晶型研究的文献较少，涉及α晶型甲磺酸伊马替尼制备工艺的文献更少，因此，通过研究开发一种安全且易控制的α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法是非常必要的。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，易于纯化，操作简单，收率较高的α晶型的4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐（甲磺酸伊马替尼）的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括下列步骤：

（1）将式（Ⅱ）化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐用酰氯化试剂转化为式（Ⅲ）的酰氯化物：

（2）式（Ⅲ）化合物在碱的存在下与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶缩合得到式（Ⅳ）化合物：

（3）式（Ⅳ）化合物与甲磺酸成盐反应得到式（Ⅰ）化合物：

所得式（Ⅰ）化合物析晶后为α晶型甲磺酸伊马替尼。

优选地，上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其中步骤（1）的反应温度为80-110℃，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种；所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯和三氯化磷的一种或多种。

进一步优选地，上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其中步骤（1）中的反应溶剂为甲苯，所述的酰氯化试剂为氯化亚砜。

优选地，上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其中步骤（2）的反应温度为20-30℃，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、吡啶和四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲醇钠和乙醇钠的一种或多种，碱的用量为N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的1.0-1.5倍（M/M摩尔比）。此处的M/M为摩尔比。

进一步优选地，上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其中步骤（2）中的反应溶剂为吡啶或/和四氢呋喃，所述的碱为三乙胺。