[发明专利]索拉非尼对甲苯磺酸盐溶剂化物多晶型物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。

背景技术

索拉非尼对甲苯磺酸盐(Sorafenib tosylate)，商品名Nexavar，是由拜耳药业开发的多靶点新药，2005年12月经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。索拉非尼对甲苯磺酸盐的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺对-甲苯磺酸盐，其结构式为：

WO2006034797公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、晶型II和晶型III，以及甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物，同时也公开了这些多晶型物的制备方法。其中，晶型Ⅰ室温下是热力学最稳定的，甚至通过悬浮液处理后仍可以稳定储藏。但晶型Ⅰ的水溶性很差，做成片剂后溶出速度较慢，不利于药物吸收。晶型II相对晶型I，溶解度、流动性好。但其制备工艺条件中需要-30℃左右的低温，需要深冷设备；且此工艺重复性差，操作条件稍有误差，将会得到乙醇溶剂化物而不是晶型II。晶型III的制备需要以甲醇溶剂化物为原料，将其进行脱溶剂处理制备而得，而甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的晶型稳定性均较差。

因此，本领域仍然需要开发纯度高、稳定性好、制备方法简单的索拉非尼对甲苯磺酸盐多晶型物。

发明内容

为克服现有技术存在的上述缺陷，本发明提供了三种索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物。

本发明提供了一种索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物。

在另一优选例中，所述的多晶型物的纯度≥90％，优选地≥95％。

在本发明第一方面中，所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物为多晶型物NMP-1，其粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.25±0.1°、6.71±0.1°、8.43±0.1°、11.64±0.1°、12.58±0.1°、13.12±0.1°、13.42±0.1°、13.69±0.1°、15.85±0.1°、16.28±0.1°、17.15±0.1°、17.78±0.1°、18.08±0.1°、22.52±0.1°、24.25±0.1°、26.21±0.1°。

在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的粉末衍射图谱具体特征如表1所示的2θ值：

表1